186962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-2-(amino-karbonil)-indol-származékok előállítására
4 186962 5 letű vegyületet savaddíciós sójává alakítunk vagy egy savaddíciós sóból az (I) általános képletü vegyiiletet felszabadítjuk. A találmányunk szerinti a) eljárásnál a (II) általános képletü savak vagy savszármazékok és a (VI) általános képletű aminok reakcióját az amidcsoport kialakítására önmagukban ismert amino-acilezési módszerekkel végezhetjük el. (II) általános képletű vegyületként a szabad savakat (X jelentése hidroxilcsoport), vagy reakeióképes származékaikat (X jelentése reakeióképes csoport) alkalmazhatjuk. Reakcióképes savszármazékként előnyösen savhalogenideket (különösen kloridokat), észtereket és vegyes anhidrideket alkalmazhatunk. így előnyösen alkalmazhatunk X helyén halogénatomot (különösen klór- vagy brómatomot), kis szénatomszámú alkoxicsoportot (előnyösen 1—4 szénatomos alkoxicsoportot), vagy valamely —-0—CO—W általános képletű csoportot (ahol W jelentése kis szcnatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport) tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket. Az acilezést inert oldószerben, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Oldószerként halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot vagy kloroformot), aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt, xilolt vagy klórbenzolt), gyűrűs étereket (pl. tetrahídrofuránt vagy dioxánt), dimetil-formamidot vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. Az acilezést adott esetben — különösen (II) általános képletű savhalogenidek vagy savanhidridek felhasználása esetén —savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. Savmegkötőszerként szervetlen bázisokat (különösen alkálifém-karbonátokat vagy -hidroxidokat, mint pl. nátrium- vagy kálium-karbonátot vagy káliumhidroxidot), vagy szerves bázisokat (pl. tercier kis szénatomszámú alkilaminokat és piridineket, előnyösen trietil-amint, tripropil-amint, tributil-amint, piridint, 4-dimetil-amino-piridint vagy 4-pirrolidino-piridint) alkalmazhatunk. Külön hozzáadott bázis helyett a (VI) általános képletű amin fölöslege is betöltheti a savmegkötőszer szerepét. (II) általános képletű szabad karbonsavak vagy észterek felhasználása esetén a reakciót célszerűen a peptid-kémiában amid-képzésnél használatos ismert kapcsolódó ágensek jelenlétében végezhetjük el. A szabad savakkal való amid-képzést elősegítő kapcsoló ágensként olyan vegyületeket alkalmazhatunk, amelyek a savval reakcióképes savszármazékok in situ képzése közben reagálnak, előnyösen alkil-karbodiimideket, különösen cikloalkil-karbodiimideket, célszerűen diciklohexil-karbodiimidet, karbonil-diimidazolt vagy N- (kis szénatomszámú) alkiI-2-halogén-piridiniumsókat, különösen halogenideket vagy tozilátokat, előnyösen N-metil-2-klór-piridinium-jodidot (lásd Mukayama: Angew. Chemie 91, 789—812). A kapcsolódó ágens jelenlétében történő reagáltatást célszerűen —30 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten, oldószer (pl. halogénezett szénhidrogének és/vagy aromás szénhidrogének) és adott esetben savmegkötőszerként működő amin jelenlétében végezhetjük el. A (II) általános képletű észterek felhasználása esetén olyan kapcsoló ágenseket alkalmazhatunk, amelyek az amino-vegyülettel reakeióképes származékot képeznek és ily módon segítik elő az amid-képződést, pl. tri (kis szénatomszámú) alkil-alumínium-vegyületeket, különösen triinet il-alumíniumot vagy foszfor-trikloridot. Inert oldószerként trialkil-alumínium alkalmazása esetén előnyösen aromás szénhidrogéneket és/vagy halogénezett szó nhidrogéneket használhatunk. Az amino-vegyület és a trialkil-alumínium reakcióját előnyösen —20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A közbenső termékként keletkező monoalkilalumínium-azo-vegyület és az észter reakcióját előnyösen szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az amid-képzésnél felhasználható kapcsoló ágensként továbbá az Ad /aneed Organic Chemistry (szerző: March Jerry; kiadó : McGraw Hill Ltd., 2. kiadás, 382—388. oldal) és a The Chemistry of Amides (szerző: Zabicky Jacob; 1970; kiadó: Interscience Publishers, John Wiley and Sons, London, 2. fejezet; Synthesis of Amides) irodalmi helyeken leírt ágenseket alkalmazhatjuk. A kiindulási anyagokban adott esetben jelenlevő szabad hidroxilcsoportokat a reakció előtt önmagában ismert módon védőcsoport bevitelével megvédhetjük, majd az amidképzés után e védőcsoportot lehasíthatjuk. A reakció után lehasítható védőcsoportként pl. McOmie E.: „Protective Groups in Organic Chemistry” (Plenum Press, 1971) irodalmi helyen felsorolt véd ícsoportokat alkalmazhatjuk. így pl. a hidroxilcsoj.'Ortot előnyösen észter (pl. acetát), vagy könnyen lehasítható éter (előnyösen tetrahidropiraniléter) alakjában védhetjük meg. Ab) eljárás szerint a (III) általános képletű vegyületek és a (VII) általános képletű aminok reakcióját az önmagukban ismert amino-alkilezési módszerekkel vége zhetjük el. A reakciót célszerűen magasabb hőmérsékleten —- pl. 50—150 °C-on — bázikus körülmények kőze tt hajthatjuk végre. A (III) általános képletű vegyül îtekben Y helyén levő aminolitikusan lehasítható csoport előnyösen halogénatom (pl. klór-, bróm- vagy jódazom), vagy szerves szulfonsav-maradék (előnyösen kis szénatomszámú alkán-szulfonsavak, mint pl. metán-szulfonsav vagy etán-szulfonsav; vagy aromás szulf msavak, különösen benzol-szulfonsav vagy kis szén; .tomszámú alkilcsoporttal helyettesített benzolszulf onsavak, mint pl. toluol-szulfonsavak vagy halogén-helyettesített benzol-szulfonsavak, mint pl. brómszulfonsavak maradéka) lehet. A reakciót célszerűen inert oldószerben végezhetjük el. Reakeióközegként aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt), gyűrűs étereket (pl. dioxánt), dimetil-formamidot, 1,3-d Unetil-2-imidazolidinont, hexametil-foszforsavtrian időt, szulfolánt, dimetil-szulfoxidot, tetrahidrofuránt vagy kis szénatomszámú alkoholokat (pl. izopentsnolt) alkalmazhatunk. A (ül) általános képletű vegyület és a (VII) általános képletű amin reakcióját oldószer nélkül ömledékben is elvégezhetjük. A reakciót célszerűen szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében végezhetjük el. A bázis szerepét a (VII) általános képletű amin fölöslege is betöltheti. Szervetlen bázisként előnyösen alkálifém-karbonátokat vagy -hidrogén-k rrbonátokat (pl. nátrium-karbonátot, nátriumhidrogén-karbonátot vagy kálium-karbonátot), míg szerves bázisként előnyösen tercier szerves aminokat, különösen tri (kis szénatomszámú) alkil-aminokat (pl. trietil-amint, tri(n-propil)-amint, tri(n-butil)-amint vagy 1,4-dimetil-piperazint) alkalmazhatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
