186962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-2-(amino-karbonil)-indol-származékok előállítására
6 186962 7 Ac) eljárás szerint a (IVa) általános képletű amidok és a (VIII) általános képletű alkil-halogenidek reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. A reakciót célszerűen inert oldószerben, szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében végezhetjük el; e célra a korábbiakban felsorolt bázisokat alkalmazhatjuk. Előnyösen magasabb hőmérsékleten — különösen 50—120 °C-on, célszerűen az oldószer forráspontján — dolgozhatunk. Inert oldószerként pl. gyűrűs étereket (mint pl. dioxánt vagy tetrahidrofuránt), dimetil-formamidot vagy kis szénatomszámú alkil-ketonokat (pl. acetont) alkalmazhatunk. A d) eljárás szerint a (IV) és (IX) általános képletű vegyületek reakcióját az epoxidok reagáltatására önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Célszerűen inert oldószerben, szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Oldószerként pl. aromás széfthidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt), nyűtláncú vagy gyűrűs étereket (pl. dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt) vagy kis szénatomszámú alkoholokat (pl. izopropanolt) alkalmazhatunk. A (III), (IVa) és (IV) általános képletű kiindulási anyagokban adott esetben jelenlevő szabad hidroxilcsoportokat a fenti reakciók előtt célszerűen önmagukban ismert módon védőcsoportok felvitelével megvédhetjük. A Z helyén hidroxiícsoportot hordozó alkíléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyiileteket racemátjaik alakjában kapjuk. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racém és optikailag aktív formáinak előállítására egyaránt kiterjed. Az optikailag aktív antipódokat a racém keverékekből önmagukban ismert módszerekkel valamely megfelelő optikailag aktív savval (pl. borkősavval, 0,0’dibenzol-borkó'savval, mandulasavval, di-0-izopropilidén-2-oxo-L-gulonsavval stb.) történő reagáltatással, majd a diasztereomer sópár tagjainak frakcionált kristályosítással történő szétválasztásával választhatjuk el. Az (I) általános képletű vegyületeket a reakcióelegyből önmagában ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk. A savaddíciós sókból az (I) általános képletű bázisokat szokásos módon felszabadíthatjuk, ill. az (I) általános képletű vegyületeket ismert módon gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóikká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói pl. sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, ill. metán-szulfonsavval, etán-szulfonsavval, ciklohexil-amino-szulfonsavval, amido-szulfonsavval, ecetsavval, tejsavval, borkősavval, fenil-ecetsavval vagy mandulasavval stb. képzett sók lehetnek. A (II) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatásos vegyületek és pl. az (I) általános képletű vegyületek előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek. A (Ha) általános képletű vegyületeket (mely képletben Rx, R3, R*, R5 és R6 jelentése a fent megadott és Ru jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport) önmagában ismert módon úgy állíthatjuk elő, hogy a’) valamely (X) általános képletű vegyületet (mely képletben Rn jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R3,Rj,R5, és R6, jelentése R3,R4, R5ésR0jelentésével azonos,'azzal a feltétellel, hogy a szabad hidroxilcsoportok védett alakban vannak jelen) önmagában ismert módon ciklizálunk; majd kívánt esetben a kapott (11 b) általános képletű vegyületet (mely képletben R’3 R ^.R’j.R’eésRn jelentése a fent megadott) éterezéssel a megfelelő (He) általános képletű vegyületté alakítjuk (mely képletben R’a, R’4, R’s, R’s és R’n jelentése a fent megadott és Rj jelentése Rt jelentésével azonos, kivéve a hidrogénatomot), majd a jelenlevő hidroxil-védőcsoportokat önmagában ismert módon lehasítjuk; vagy b') valamely (XI) általános képletű vegyületet (mely k •píetbenR’j, R’4 és R”u jelentése afent megadott és R”! jelentése R’t jelentésével azonos vág}' kis szénatomszámú acil-védőcsoport) valamely (XII) általános képit tű vegyiilettel reagáltatunk (mely képletben R’,, R’s és Hal jelentése a fent megadott) és az R”4 helyén levő acil-védőcsoportot és/vagy adott esetben jelenlevő bidroxil-védőcsoportokat önmagában ismert módon le- I ásítjuk. A (Ha) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon a megfelelő savakká hidrolizálhatjuk, majd a savakat szintén önmagukban ismert módsze] ekkel a megfelelő reakcióképes savszármazékokká alakíthatjuk. A (Ha) általános képletű észterek hidrolízisét a szokásos észter-hidrolitikus módszerekkel, lúgos Tagy savas közegben végezhetjük el (pl. az észternek /ízes alkálifém-hidroxid-oldatban, célszerűen vízzel degyedő szerves oldószer — pl. kis szénatomszámú alkohol — jelenlétében való kezelésével). A (II) általános képletű szabad karbonsavakat ugyancsak önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk reakcióképes savszármazékaikká. így pl. a (II) általános képletű savhalogenideket a szabad sav és szervetlen sav-halogenid (pl. foszfor-triklorid, foszfor-pentaklorid, foszfor-tribromid vagy tionil-klorid) reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót kívánt esetben piridin vagy más tercier szerves bázis jelenlétében hajthatjuk végre. A vegyes savanhidrideket oly módon állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű sav alkálifém-sóját a megfelelő szerves sav-kloriddal reagáltatjuk tercier szerves bázis (pl. piridin) jelenlétében. Az a') eljárás során az (X) általános képletű vegyületek gyűrűzárását előnyösen inert oldószerben, erős bázis jelenlétében) magasabb hőmérsékleten (pl. 50— 150 °C-on) végezhetjük el. Erős bázisként pl. alkálifémhidrideket (pl. nátrium-hidridet), vagy kis szénatomszámú alkálifém-alkoholátokat (pl. nátrium-metilátot) alkalmazhatunk. Inert oldószerként pl. aromás szénhidrogéneket (pl. toluolt vagy xilolt), kis szénatomszámú alkoholokat, dimetil-formamidot vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. Alkálifcm-hidridek alkalmazása esetén aromás szénhidrogéneket vagy dimetil-formamidot, míg alkálifém-alkoholátok felhasználása esetén a megfelelő alkoholt alkalmazhatjuk különösen előnyösen oldószerként. A reakció után a (Ilb) általános képletű vegyidet alkálifem-sója alakjában válik ki és a reakcióelegy megsavanyításával felszabadítható a (llb) általános képletű vegyidet. A (Ilb) általános képletű vegyideteknek a megfelelő (llc) általános képletű vegyületekhez vezető éterezését önmagában ismert módon végezhetjük el, pl. egy (Ilb) általános képletű vegyület és egy (XIII) általános képletű vegyidet (mely képletbenR’j.jelentése a fent megadott és X4 jelentése halogénatom — előnyösen klóratom —, vagy ha R’4 metil- vagy etilcsoportot képvisel, X, jelentése a megfelelő R’,-S04csoport is lehet) bázis 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 4
