186933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-szubsztituált spiro[piperidin-benzoxazin]-származékok előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

186 933

l-[2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-l'-metil-spiro£piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin]; op.: 140— 142 C hidroklorid formájában;

1 - [2-(b enzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil ]-1 ’-et jl-spiro[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin]; op.: 217—220 °C hidroklorid formájában;

l-[2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-eti]]-l’-(n-propil)spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’, l’-benzoxazin];

1 -[2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-l ’-(n-butil)-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3,,r-benzodioxazinl;

l-[2-(benzodioxán-2-iI)-2-hidroxi-etil]-7’-metil-spiro[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin]; op.: 224-228 °C hidroklorid formájában.

C. Ha az A. részben az eritro-2-epoxibenzo-dioxán helyett a megfelelő treovegyületet (vagy az eritro/treo elegyet) használjuk, akkor a megfelelő treo-l [2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-spiro-[piperidin-4,4,-2’-oxo-3’,l’ -benzoxazin]-t (vagy az eritro/treo-l-[2-(benzodioxán-2- -il)-2-hidroxi-etil]-spiro[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin ]-elegyet) kapjuk, a szabad bázis 210—212 °C-on olvad és a só és a hidroklorid só 173—175 °C-on olvad.

D. A példa A. részében az eritro-2-epoxibenzo-dioxán helyett a következő vegyületeket használjuk:

3-(fenoxi-propán-l ,2-epoxid;

3-(4-metil- fenoxi)-propán-1,2-epoxid;

3-(2,6-difluor-fenoxi)-propán-l,2-epoxid, akkor az alábbi vegyületeket kapjuk:

l-[3-fenoxi-2-hidroxi-propil]-spiro-[piperidin-4,4’,-2’oxo-3’,l’-benzoxazin], op.: 263-265 °C hidroklorid formájában;

l-[3-(4-metil-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-spiro-[piperidin-4,4 ’-2 ’-oxo-3 ’, 1 ’-benzoxazin] ;

1 - [3-(2,6-difluor-fenoxi)-2-hidroxi-propil ]-spiro- [piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin],

2. példa

l-[2-(benzodioxán-2-il)-etil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’oxo- 3’,l’-benzoxazin] és sója

A. 1,4 g spiro-[piperidin-4,4’,-2’-oxo-3’,l’-benzodioxazin] és 1,25 g 2-(benzodioxán-2-il)-etiIbrom.id 40 ml dimetilformamiddal és 5 ml trietilaminnal képezett oldatát 60 °C-on 5 óra hosszat melegítjük. Az elegyet vízbe öntjük és diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot kétszer mossuk vízzel, majd megszárítjuk, majd bepároljuk. 0,8 g szabad bázist kapunk. l-[2-(benzodioxán-2-il) etil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l ’-benzoxazinj-t kapunk, olvadáspontja 65—70 °C. A hidrokloridsót ismert módon állítjuk elő, olvadáspontja 238-240 °C.

B. A példa A. része szerint járunk el, de a 2-(benzodioxán-2-il)-etilbromid helyett

benzodioxán-2-il-metilbromidot és

3-(benzodioxán-2-il)-n-propilbromidot használunk, az alábbi vegyületeket kapjuk:

l-[(benzodioxán-2-U)-metil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’, 1’-benzoxazin]; op.: 250—252 °C hidrokloridsója formájában;

l-[3-(benzodioxán-2-il)-n-propil]-spiro-[piperidin-4,4’- 2’-oxo-3’,l’-benzoxazin] és sói.

11

C. Hasonlóan járunk el, mint az A. részben, de 2- -(benzodioxán-2-il)-etilbromid helyett

3-fenoxi-propilbromidot,

3-(4-klórfenoxi)-propilbromidot;

3- (3,5-dibrómfenoxi)-n-propilbromidot vagy

4- (4-cianofenoxi)-n-butilbromidot használunk az alábbi vegyületeket kapjuk:

l-(3-fenoxi-propil)-spiro-]piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’benzoxazin] op.: 250-252 UC hidroklorid formájában;

l-[3-(4-klórfenoxi)-propil]-spiro-]piperidin-4,4’-2’-oxo-3’, l’-benzoxazin];

l-[3-(3,5-dibrómfenoxi)-n-propil]-spiro-]piperidin-4,4 ’-2’-oxo-3’, l’-benzoxazin];

1- [4-(-cianofenoxi)-n-butü ]-spiro-]piperidin-4,4’-2’-oxo-3 ’, 1 ’-benzoxazin ].

3. példa

l-(2-fenil-2-oxo-etil)-spiro- [piperidin-4,4’-2 ’-oxo-3 ’, 1 ’benzoxazin] és sója

1,4 g spiro-[piperidin-4,4’2’-oxo-3’,l’-benzoxazin] és

1,6 g fenacilbromid 10 ml dimetilformamiddal, 20 ml acetonitrillel és 7 ml trietilaminnal készített oldatát 30 percig 25 °C-on keverjük. Szűrés után 1,3 g l-(2-fenil-2- oxo-etil)-spiro-]piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxaziii]-t, mint szabad bázist kapunk, amelynek olvadáspontja 190-195 °C. Ahidrokloridsó olvadáspontja 185-189 °C.

4. példa

1- (2-fenil-2-hidroxi-etil)-spiro-]piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin] és sója

1,25 g fenti ketont (szabad bázist) 75 ml metanolban hidrogénezünk 0,5 g 10%-os palládium/csontszén-katalizátor jelenlétében 3,06 atmoszféra nyomáson 12 óra hosszat. Szűrés és bepárlás után 1,2 g l-(2-fenil-2-hidroxi-etil)-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’, l’-benzoxazin (-alkoholt kapunk, amely 239—240 °C-on olvad. A hidrokloridsó olvadáspontja 272-278 °C.

5. példa

További vegyületek előállítása a találmány szerint

A. Az 1. példa szerinti módszerrel a következő vegyületeket állítjuk elő:

l-[3-(2-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-spiro-]piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin], op.: 237-238 °C hidroklorid formájában;

l-[3-(fenoxi-2-hidroxi-propil]-spiro-[piperidin-4,4’-2- oxo-3’,l’,benzoxazin], op.: 263—265 °C hidroklorid formájában;

l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-7’-fluor-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin], op.: 120-121 °C hidroklorid formájában;

l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin], op.: 110—115 °C hidroklorid formájában;

l-[2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-5 ’-metoxi-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,r-benzoxazin]; op.: 232— 235 °C hidroklorid formájában;

1 - [3-(4-klór-fenoxi)-2-hidroxi-propil ]-spiro- [piperidin-12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

7