186933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-szubsztituált spiro[piperidin-benzoxazin]-származékok előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

186 933

4,4’-2’-oxo-3’,l,-benzoxazin], op: 230—231 °Chidroklorid formájában,

B. Az 1. előállítási és a 2. példa szerint állítjuk elő az alábbi vegyöleteket:

l-[2-(2,6-dimetoxi-fenoxi)-etil]-spiro-[piperidin-4,4’- 2’-oxo-3’, 1 ’-benzoxazin], op.: 243—245 °C hidroklorid formájában;

l-[2-fenoxi-etil ]-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’benzoxazin], op.: 247-250 °C hidroklorid formájában;

l-[2,6-díklórbenzil]-spiro-[piperidin-4,4’,2’-oxo-3’,l’benzoxazin], op.: 241—245 °C hidroklorid formájában;

l-[2 fenií-etil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l ’-benzoxazin], op.: 276—280 °C hidroklorid formájában;

1 - [2-(2-me toxi-fenoxi)-e til ]-spiro- [piperidin-4,4 ’-2 ’oxo-3’,1’-benzoxazin], op.: 151 —152 °C hidroklorid formájában;

l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-propil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’oxo-3’,l’-benzoxazin], op.: 217-220 °C hidroklorid formájában.

C. Az 1. előállítási és a 3. példa szerint kapjuk a következő vegyületeket:

l-[2-fenil-2-oxo-etil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’benzoxazin], op.: 190-195 °C, 185-189 °C hidroklorid formájában;

1 - [4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-n-butil ]-spiro- [piperidin- 4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin], op.: 225-228 °C hidroklorid formájában;

D. Az 1. előállítási, valamint a 3. és 4. példa szerint a következő vegyületeket állítjuk elő:

l-[2-fenil-2-hidroxi-etil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo- 3’,l’-benzoxazin], op.: 239-240 °C, 275-278 °C hidroklorid formájában;

l-[2-(3-metoxikarbonil-4-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-etil]spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin], op.: 217- 219 °C hidroklorid formájában (oltalmi körön kívüleső vegy ület);

l-[2-(3-metánszulfamido-fenil)-2-hidroxi-etil]-spiro[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,1’,-benzoxazin], op.: 186-187 °C hidroklorid formájában.

6. példa

Szabad bázis átalakítása sóvá

A. 3%-os sósavas metanolt feleslegben hozzáadunk

1,0 g l-[2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-spiro-]piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin] 20 ml metanolos oldatához. Dietilétert adunk hozzá, amíg a kicsapás be nem fejeződik. A hidroklorid-terméket leszűrjük, mossuk éterrel, levegőn szárítjuk és kristályosítjuk.

B. Hasonló módon valamennyi (I) általános képletű vegyületet átalakíthatjuk savaddíciós sóvá, ha a megfelelő savval, pl. sósavval, hidrogénbromiddal, kénsawal, salétromsavval, foszforsavval, ecetsavval, propionsawal, glikolsawal, piroszőlősawal, oxálsawal, malonsawal, borostyánkősawal, almasawal, maleinsawal, fumársavval, borkősavval, citromsavval, benzoesawal, fahéj savval, mandulasavval, metánszulfonsawal, etánszulfonsawal, p-toluolszulfonsawal stb. reagáltatjuk.

7. példa

Sóátalakítás szabad bázissá

13

1 g l-[2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin]-hidrokloridot 50 ml éterben szuszpendálunk és így vizes káliumkarbonát feleslegével keverjük, amíg a só teljesen fel nem oldódik. A szerves réteget ezután elválasztjuk, kétszer mossuk vízzel, majd magnéziumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk.

1- [2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-spiro-[piperidin- 4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin]-terméket kapunk szabad bázis formájában.

8. példa

Savaddíciós sók egymásbaalakítása

1 g l-[2-benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l ’-benzoxazin ]-acetátot feloldunk 50 ml 50%-os vizes kénsavoldatban és az oldatot szárazra pároljuk. A terméket etanolban szuszpendáljuk, leszűrjük, levegőn szárítjuk és metanol és aceton elegyéből átkristályosítj uk. 1 - [2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil ]- spiro- [piperidin-4,4’-2 ’-oxo-3 ’, 1 ’-benzoxazin ]-hi drogé nszulfátot kapunk.

A 9—15. példákban a hatóanyag l-[2-(benzodioxán-2- il]-2-hidroxi-etil ]-1 ’-metil-spiro- [piperidin-4,4’-2 ’-oxo-3’,l’-benzoxazin]-hidroklorid, alkalmazhatunk azonban más találmány szerint előállított vegyületet, vagy azok sóját.

9. példa

Összetevők Mennyiség tablettánként

14

mg

Hatóanyag

25

Kukoricakeményítő

20

Laktóz, porlasztva-szárítva

153

Magnéziumsztearát

2

A fenti komponenseket alaposan összekeverjük és egyszer rovátkolt tablettákká préseljük.

10. példa

Összetevők Mennyiség tablettánkként

mg

Hatóanyag

100

Laktóz, porlasztva-szárítva

148

Magnéziumsztearát

2

A fenti komponenseket latinkapszulába töltjük.

összekeverjük és kemény zse-11. példa

összetevők

Mennyiség tablettánként mg

Hatóanyag

1

Kukoricakemé nyitó'

50

magnéziumsztearát

5

laktóz

145

A fenti komponenseket alaposan összekeverjük és egyszer rovátkolt tablettává préseljük.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

8