186933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-szubsztituált spiro[piperidin-benzoxazin]-származékok előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
186 933 golandó készítmény mindenesetre a hatóanyagot olyan menyiségben tartalmazza, amely a kezelendő egyén szimptómáinak megszüntetésére elegendő. Orális adagolásnál a gyógyászatilag elfogadható nem toxikus készítményt úgy állítjuk elő, Hogy a hatóanyaghoz keverjük az elfogadott segédanyagokat, pl. mannitot, laktózt, keményítőt, magnéziumsztearátot, szacharint, talkumot, cellulózt, glükózt, szacharózt, magnéziumsztearátot stb. A készítményeket előállíthatjuk oldat, szuszpenzió, tabletta, pirula, kapszula, por, tartós hatású készítmény stb. formájában. A készítmények — 1-95 súly%, előnyösen 1-70 súly% hatóanyagot tartalmazhatnak. Intravénás adagolásnál a vegyületet vizes közegben feloldjuk, megfelelő pH-ra pufferezzük és beállítjuk az izotóniás oldatot injekció céljára. Az alábbi példákkal a találmány további részleteit szemléltetjük. 1. Előállítás Spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin] 198 ml 2 mólos t-butillitium n-pentános oldatát lassan hozzáadjuk 34,7 g N-(t-butoxikarbonil)-anilin 250 ml tetrahidrofuránnal készített —78 °C-os oldatához. Az oldatot —78 °C-on tartjuk 15 percig, majd hagyjuk —20 °C-rá felmelegedni és így hagyjuk 2,5 órát. Az oldatot ismét lehűtjük —78 °C-ra és 34,6 g N-(t-butoxikarbonil)-4- piperidon 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, majd éjjel keverjük. 250 ml étert adunk hozzá és az elegyet 5%-os vizes sósavval, vízzel, telített sóval mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk és 40%-os etilacetát-hexán oldatot használunk eluálószerként. 25,7 g fehér terméket kapunk, amely t-butoxi-karbonil-csoporttal védett spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’, 1 benzoxazin] és olvadáspontja 83-85 °C. 20 g fenti vegyület 150 ml metilénkloriddal és 50 ml trifluorecetsawal készített oldatát 25 °C-on 1 óra hoszszat keverjük. Az elegyet bepároljuk és a maradékot híg vizes nátriumhidroxiddal kezelve csapadékot kapunk, melyet leszűrünk és 11,6 g szilárd terméket kapunk, amely spiro-[piperidin-4’,4-2’-oxo-3’,r-benzoxazin] op.: 200-205 °C [bomlik], A fent leírt módon járunk el, de N-(t-butoxikarbonil)anilin helyett az alábbi vegyületeket használjuk: N-(t-butoxikarbonil)-4-metil-anilm; N-(t-butoxikarbonil)-3,5 -dietoxi-anil in ; N-(t-butoxikarbonil)-2-klór-anilin; N-(t-butoxikarbonil)-3-fluor-anilin ; N-(t-butoxikarbonil)-4-fluor-anilin; N-(t-butoxikarbonil)-4-klór-anilin; ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk: 6’-metil-spiro- [piperidin-4,4 ’-2 ’-oxo-3 ’, P-benzoxazin ] 5 ’,7’-dietoxi-spiro-[piperidin-4,4’-2 ’-oxo-3’, 1 ’-benzoxazin]; 8’-klór-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin]; 5 ’-fluor-spiro- [piperidín-4,4 ’-2 ’-oxo-3 ’, 1 ’-benzoxazin]; 6’-fluor-spiro-[piperidin-4,4’-2 ’-oxo-3’, 1 ’-benzoxazin]; 6’-klór-spiro-[piperidin-4,4’-2 ’-oxo-3 ’, 1 ’-benzoxazin ];. 9 2. Előállítás r-Metil-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’r-benzoxazin] 1,2 g l-(t-butoxikarbonil)-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo- 3’,1’-benzoxazin] 25 ml dimetilformamiddal készített oldatát 0,3 g 50%-os nátriumhidríd olajos diszperzióval kezelünk és az elegyet egy óra hosszat 25 °C-on keverjük. 0. 3 ml metiljodidot adunk hozzá és további egy óra hoszszat keverjük az elegyet. Az oldatot vízbe öntjük, etilacetáttal extraháljuk és az extraktumot bepároljuk. A kapott olajat hexánnal eldörzsöljük. A gumiszerű maradékot 20 ml diklórmetánban és 2,7 ml trifluorecetsavban feloldjuk és az oldatot 2 óra hosszat keverjük. Az oldatot híg nátiumhidrogénkarbonáttal mossuk, majd bepároljuk. 0,6 g l’-metil-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’benzoxazin]-t kapunk, op.: 130-132 °C. A fenti módon járunk el, de a metíljodíd helyett etiljodidot, i-propil-jodidot vagy n-butil-jodidot használunk és ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk: 1 ’-etil-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l ’-benzoxazin]; 1 ’-(i-propil)-spiro- [piperidin-4,4’-2 ’-oxo-3 ’, 1 ’-b enzoxazin]; 1 ’-(n-butil)-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l ’-benzoxazin]. 1. példa Eritro l-[2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin] A. 2,2 g spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,r-benzoxazin] és 1,8 g eritro-2-epoxibenzodioxán 30 ml etanollal és 60 ml toluollal készített elegyét 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük és leszűrjük, így 2,7 g szabad bázist kapunk, mely eritro-l-[2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-spiro'[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin] és olvadáspontja 242—243 °C. A hidrokloridsót úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis metanolos oldatát sósavval megsavanyítjuk és éterrel kicsapatjuk. Izopropanolból átkristályosítjuk az eritro- HC1 sót kapjuk, amely 275-277 °C-on olvad. B. Az A. pontban leírt módszerrel, de spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin]-helyett az 1. előállítási példa második részében felsorolt vagy a 2. előállítási példa első és második részében felsorolt vegyületeket használva a következő vegyületeket kapjuk: l-[2-benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-6’-metil-spiro[piperidin4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin]; l-[2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-5’,7’-dietoxispiro-[piperidin-4,4’-2’.oxo;3,1,.benzoxazin]. l-[2-(benzodioxán-2-il)-2-hldroxi-etil]-8’-klór-spiro[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l ’-benzoxazin]; • l-[2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-5’-fluor-spiro[piperidin-4,4 ’-2 ’-oxo-3 ’, 1 ’-be nzoxazin ]; l-[ 2-(benzodioxán-2-il)-2 hidroxi-etil]-6’-fluor-spiro [piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin]; op.: 166-168 áC hidroklorid formájában; l-[2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-6’-klór-spiro(pipe ridin-4,4’-2’-oxo-3 ’, 1 ’-benzoxazin ]; o.p.: 165—168 °C hidroklorid formájában; 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
