186915. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oxazafoszforin-4-tioalkánszulfonsav-származékok és semleges sóik előállítására
6. példa 2- [2-(bisz-)2-klôretil(-amino)-2-oxo-tetrahidro-2H-l,3,2- oxazafoszforin-4-il-tio]-etànszulfonsav-ammôniumsô 2,8 g (10 uniói) 4-hidroxlciklofoszforamidot ês 1,6 g (10 mmôl) ammónium-2-merkaptoetánszulfonátot katalitikus mennyiségű triklôrecetsavval együtt feloldunk 10 ml dimetilformamidban, majd az oldatot 20 óra hosszat hűtőszekrényben állni hagyjuk -25 °C-on. Ezután az elegyet 5 óra hosszat 0 °C-on tartjuk, étert adunk hozzá a zavarosodás megkezdődéséig és dörzsöljük. A kivált kristályokat 1 napig 0 “C-on való állás után leszivatással elkülönítjük, mossuk, szárítjuk és n-propanolból átkristályositjuk. Kitermelés: 3,2 g (az elméleti hozam 77 %-a). A kapott termék cisz-forma, olvadáspontja 132 °C. 7. példa 3- [2-(bisz-)2-klôreti1(-amino)-2-oxo-tetrahidro-2H-l,3,2- -oxazafoszforin-4-i!-tio]-propánszulfonsav-nátriumsó 5,4 g (20 mmól) 4-hidroxiciklofoszforamidot és 5,2 g (20 mraól) ciklohexilammónium-3-merkaptopropánszulfonátot feloldunk 100 ml vízben, kevés triklórecetsavat adunk az oldathoz és az egészet 1 napig 0 °C-on állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban betöményltjük, a koncentrált maradékot nátriumionokkal töltött kationcserélö oszlopra visszük, az eluátumot vákuumban betöményltjük, a maradékot száraz etanolban oldjuk, szűrjük és éterrel kicsapjuk. Kitermelés: 5,5 g (az elméleti hozam 63 %-a). Op. 75-79 °C. Rf-érték: 0,64 [futtatószer: etilacetát(izopropanoUl n ecetsav 5:3:2 arányó elegye]. 8. példa 2-[2-(bisz-)2-klôreti1(-amino)-2-oxo-tetrahidro-2H-l,3,2- oxazafoszforin-4-i1-tio]-etánszulfonsav-nátriumsó 1,6 g (5 mmól) 2-(bisz-)2-klôreti1(-amino)-4-etoxi-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-2-oxid és 0,8 g (5 mmól) nátrium-2-merkaptoetánszulfonát 10 ml dimetilformamiddal készített oldatához nyomokban hozzáadunk triklórecetsavat és az oldatot éjszakán át -25 °C-on állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióoldathoz 20 ml étert adunk. A maradékot 20 órai 0 °C-on való állás után mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 1,5 g (az elméleti hozam 71 %-a). Op. 145-150 °C (bomlik). Rf-érték: 0,56. 9. példa 2-[2-(bisz-)2-klôreti1(-amino)-2-oxo-tetrahidro-2H-l,3,2- -oxazafoszforin-4-il - tiej -etánszulfonsav 0,8 g (3,0 mmól) 4-hidroxiciklofoszforamid 3 ml vízzel készített oldatához jéggel való hűtés közben hozzáadunk 420 mg (3,0 mmól) 2-merkaptoetánszulfonsavat. Az elegyet 1 óra mólva nagy vákuumban betöményltjük és kikristályositjuk. Kitermelés: 1,1 g (az elméleti hozam 92 %-a). Op. 75-78 °C. 9 6 10. példa 2- [2-(bisz-)2-klóreti1(-amino)-2-oxo-tetrahidro-2H-l,3,2- -oxazafoszforin-4-i1-tio )-etánszulfonsav 2,0 g (4 mmól) ciklohexilammónium-2-(2-(bisz-)2-klóretil(-ami no)-2-oxo-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-4- il] tioetánszulfonátot kevés vízben oldunk és 4 °C-ra való hűtés közben egy hidrogénionokkal töltött kationcserélö oszlopra viszünk. Az eluátumot ezt követően fagyasztva szárítjuk és dimetilformamid/kloroform-elegyböl átkristályosltjuk. Kitermelés: 1,2 g (az elméleti hozam 75 %-a). Op. 75-78 °C. Rf-érték: 0,58 [futtatószer: etilacetát(izopropanolll n ecetsav 5:3:2 arányó elegye]. 11. példa 2-[2-(bisz-)2-k1 őréti1(-amino)-2-oxo-tetrahidro-2H-l ,3,2- -oxazafoszforin-4-i1-tio ]-etánszulfonsav-ammóniumsó 720 mg (1,8 mmól) 2-[2-(bisz-)2-klőrét i1(-ami no)-2-oxo-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-4-i1]-tioetánszulfon - savat kevés vízben oldunk, az oldatot ammóniumhidroxid-oldattal semlegesítjük és 4 ml acetont adunk hozzá. A reakcióoldatot éjszakán át -25 C-on állni hagyjuk, a kivált kristályos anyagot leszivatással elkülönítjük és metanol/aceton-elegyből átkristályosltjük. Kitermelés: 530 mg (az elméleti hozam 71 %-a). Op. 133-134 °C (cisz-forma). 12. példa 2-(2-(bisz-)2-klóreti1(-ami no)-2-oxo-tetrahidro-2H-l,3,2- -oxazafoszforin-4-il-tio l-etánszulfpnsav-lltiumsó 540 mg (2 mmól) 4-hidroxiciklofoszforamidot és 300 mg (2 mmól) Htium-2-merkaptoetánszulfonátot néhány csepp triklôrecetsavval együtt feloldunk 7 ml vízben és az oldatot 0 °C-on 20 óra hosszat állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot acetonban felvesszük és szűrjük. Ezt követően az oldatot betöményltjük, a maradékot etanolban oldjuk, betöményltjük, ismét felvesszük a maradékot etanolban, éterrel kicsapjuk és a kicsapott terméket leszivatással elkülönítjük, mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 500 mg (az elméleti hozam 61 %-a). Rf-érték: 0,56 [futtatószer: etilacetátfizopropanol)1 n ecetsav 5:3:2 arányó elegye], 13. példa Semlegesek 2-[2-(bisz-)2-klôreti1(-ami no)-2-oxo-tétrahidro-2H-l,3,2- -oxazafoszforin-4-il-tiol-etánszulfonsav-magnéziumsó 1,4 g (5 mmól) 4-hidroxiciklofoszforamidot és 750 mg (2,5 mmól) magnézium-di-2-merkaptoetánszulfonátot kevés triklôrecetsavval együtt 15 ml vízben oldunk és az oldatot 3 nap mól va 0 “C-on vákuumban betöményttjük. A maradékot etanolban oldjuk, betöményltjük, a maradékot ismét felvesszük etanolban, éterrel kicsapjuk, a csapadékot leszivatással elkülönítjük, mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 1,3 g (az elméleti hozam 63 %-a). Op. 110-115 °C (bomlik). Rf-érték: 0,56. 10 186915 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
