186915. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oxazafoszforin-4-tioalkánszulfonsav-származékok és semleges sóik előállítására
186915 6 Abban az esetben, ha Y® alkálifémkation, akkor különösen nátrium- vagy káliumsóról van szó, abban az esetben pedig, ha Y® alkáliföldfémkation, akkor különösen semleges kalcium- vagy magnéziumsóról van szó; ha pedig Y® ciklohexilammóniumkation, akkor a kővetkező kationról van szó: C.H..NH,®; abban az estben, ha Y® az R,R,R,N® kation, akkor ez különösen a kővetkező ami nőkből származtatható le: metilamin, etilamin, dimetilamin, dietilamin, trimetilamin, trietilamin, metileti1 amin, dimetiletilamin, dietilmetilamin, 2-hidroxi-etilamin, bisz-{2-hidroxi-etil)-amin, trisz-(2-hidroxi-etil)-amin, (2-hidroxi-etil)-meti1 - amin, (2-hidroxi-etil)-dimetilamin, bisz-(2-hidroxi-etil)-meti1 - -amin, (2-hidroxi-etil)-etilamin, {2-hidroxi-etil)-dietil-amin, bisz-(2-hidroxi-etil)-etilamin, (2-hidroxi-eti1 )-metil-etilamin. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletü oxazafoszforin-szârmazèkokon mind a négy lehetséges sztereói zömért, azaz a két racém cisz-izomert (2rs, 4rs) és a két racém transz-izomert (2rs, Ars), és a négy szétválasztott optikailag aktív cisz-izomert (2r, 4s és 2s, 4r) és a transz-izomert (2r, 4r és 2s, 4s), valamint ezek elegyeit értjük. A cisz/transz-izomereket ismert módon, előnyösen frakcionált kristályosítással, szétválaszthatjuk. Optikailag aktív vegyületeket a racémhasitás szokásos módszerei szerint, például az (I) általános képletü racém szulfonsavak diasztereomer sóinak a frakcionált kristályosításával optikailag aktív bázisokkal vagy adott esetben (II) általános képletü optikailag aktív kiindulási anyagoknak a szintézisnél való alkalmazásával kaphatunk. A szintézisnél általában cisz/transz elegyek keletkeznek. Ebből jól kristályosodó vegyületeknél a cisz-, illetve a transz-formát, különösen a cisz formát kristályosán, kapjuk. Abban az esetben azonban, ha a reakciót vízmentes oldószerekben vagy csekély viztartalmó oldószerelegyekben vitelezzük ki, akkor kizárólag vagy túlnyomóan egyetlen formât, különösen cisz-formát kapunk. Ilymódon valamely nem vagy rosszul kristályosodó (1) általános képletü vegyületet például úgy állíthatunk elő, hogy a (II) általános képletü vegyület acetonos oldatát egy (III) általános képletü vegyület vizes oldatához adjuk -30 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten és a reakció befejeződése után a terméket többször átcsapjuk. A (II) általános képletü kiindulási anyagokat racém cisz- és transz-izomerekként (ahogy fent megadtuk) optikailag aktív cisz- és transz formaként és ezek elegyeiként alkalmazhatjuk. Optikailag aktív (II) általános képletü vegyületeket például az optikailag aktív szulfonsavak sóiból (fent megadtuk) kapunk olymódon, hogy azokat a megfelelő optikailag aktív 4-hidroxi-oxazafoszforin (II) általános képletü vegyületekké hidrolizáljuk (vízben például 0 CC és 50 °C, különösen 5 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten és a felszabaduló (III) általános képletnek megfelelő tiolt diszulfiddá oxidáljuk például jód vagy hidrogénperoxid segítségével vízben). Egy további eljárás például egy szétválasztott optikailag aktív ciklofoszfamid-5 származékból, amely a 2580/81 számó magyar találmányi bejelentés 16., illetve 33. példájában van leírva, indul ki és ezt a vegyületet optikailag aktív 4-hidroxi-ciklofoszfamiddá hidrolizáljuk. Egy más eljárás szerint például optikailag aktiv ciklofoszfamidot (2,944.106 számó NS2K- beli nyilvánosságrahozatali irat) egy leirt eljárás során IPeter és mtsai., Cancer Treatment Reports 60, 429 (1976)1 optikailag aktiv 4-hidroxi-ciklofoszforamiddá alakítanak. Racémhasltáshoz például optikailag aktiv bázisok, például 1-feniletilamin, brucin, kinidin, sztrichnin és cinkonin, valamint további bázisok és módszerek jönnek számításba, amelyek az "Optical Resolution Processures for Chemical Compounds", Vol. 2, Paul Newmann, 1981, Optical Resolution Information Center, Riverdal, USA, irodalmi helyen vannak leírva. Ezek az optikailag aktív bázisok a (II) általános képletü vegyület (III) általános képletü vegyülettel Y® már megadott jelentései helyett való reakciója szerinti szintézisnél is alkalmazhatók. Ebben az esetben ezt követően ezt az optikailag aktív bázist szokásos módon hidrogénatomra vagy egy más Y® bázisra, amely megfelel Y® megadott jelentésének, ki kell cserélni. Egy további el járásváltozat oxazafoszforin-4-tio-alkánszulfonsavak és semleges sóik előállítására abban áll, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet, amelyben R,, R,, R, és R, jelentése az előzőekben megadott és Z hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilesöpört, olyan (III) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, amelyben Y® valamely optikailag aktív bázisból származik, amely már nem felel meg Y® megadott jelentésének és a reakció lejátszódása után ezen más optikailag aktív bázist hidrogénatomra vagy Y® megadott más jelentése szerinti bázisra cseréljük ki. A találmány szerinti vegyületeket rák és immunszuppresszió esetén alkalmazhatjuk gyógyszerkészítmények hatóanyagaként. A hatóanyagok erős antitumor-hatással rendelkeznek. Ezek a hatóanyagok nagy aktivitást tanúsítanak parenterális és orális alkalmazásánál egyaránt, ezenkívül általában kevésbé toxikusak. A hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények in vivo nagy mérvű karcinotoxikus szelektivitást és in vitro nagy citotoxikus fajiagosságot mutatnak. A karcinotoxikus hatás megállapítása érdekében ezeket az anyagokat állatkísérletekben egy sor különböző kemorezisztenciájú tumoron vizsgáltuk. Kiértékeléshez Probit-anallzis segítségével a dózisok logaritmusai és a gyógyult, valamint túlélő kísérleti állatok gyakorisága közötti összefüggésből az átlagos hatásos kurativ dózisokat fDC 50 (mg/kg)] határoztuk meg. Összehasonlító anyagként, amely a tafálmány szerinti eljárással előállítható termékhez kémiai szerkezet tekintetében közel áll, a kereskedelmi forgalomban lévő ciklofoszfamid szolgált. A patkány limfatikus leukémiája L5222 (törzs: BD IX) esetében ez az átlagos kurativ dózis - egyszeri intravénás alkalmazásnál 5. napon a leukémia inokulálása után - a találmány szerinti termékekre éppen úgy, mint a ciklofoszfamidra 1,5 mg/kg Volt. A patkány (törzs: Sprague-Oawley) kemoszenzitiv Yosida-ascites karcinoszarkomájánál (AH 13 vonal) ez a DC 50 a találmány szerinti termékekre és az összehasonlításul szolgáló ciklofoszfamidra egyaránt 1 mg/kg volt. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
