186904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a hatóanyagot folyamatosan leadó gyógyászati készítm előállítására
15 186904 16 körülmények között a glikolsav gyűrűs dimerje a reakcióképesebb komponens, 1gy a polimerizáció kezdeti szakaszéban képződő kopolimer molekulák glikolsav-egységekben dús anyagok. A polimerizació későbbi szakaszéban szükségszerűen csak tejsav-egységekben dis kopolimer molekulák képződhetnek; igy a kialakuló végtermék az összetétel szempontjából mindig nagymértékben heterogén. A kívánt, kis M^-értékű kopolimerek képződését úgy biztosítjuk, hogy a gyűrűfelnyllásos kopolimerizációt víz, víztartalmú tejsav vagy valamely egyéb ismert, láncnövekedést szabályozó anyag jelenlétében végezzük. _ A polimerizációhoz katalizátorként például cink-oxidot, cink-karbonátot, bázikus cink-karbonátot, dietil-cinket, szerves ónvegyül eteket, 1gy ón(II)-oktanoátot, tributil»alumlniumot, titán-, magnézium- vagy bárium-vegyületeket vagy ólom-oxidot használhatunk fel. Különösen előnyős katalizátornak bizonyult az ón(11}-oktanoát. A gyűrűs dimerek kopolimerizációját a fentiektől eltekintve ismert körülmények között végezzük. A reakció hőmérsékletét és idejét az ismert, szokásos értékhatárok között tartjuk. Kis molekulasúlyú poli1aktidokat úgy is előállíthatunk, hogy a kopolimerizáció során a gyűrűs dimerek helyett magukból a megfelelő hidroxi-karbonsavakból indulunk ki. Noha ekkor az előzőnél kevésbé heterogén összetételű végterméket kapunk, ezeket az anyagokat is előnyösen alkalmazhatjuk a hatóanyagot folyamatosan leadó gyógyszerkészítmények mátrix-anyagaiként akkor, ha a termékeket ugyanezzel az eljárással előállított, azonban eltérő - összetételű polilaktidokkal, vagy a gyürünyitásos kopolimerizáció során képződő végtermékekkel keverjük össze. Az előzőekben ismertetett tejsav/glikolsav kopolimerek egyes képviselői új anyagok. Újak azok a heterogén polilaktidok, amelyek 25-100 mól % tejsav-egységböl és 0-75 mól % glikolsav-egységből állnak, benzolban oldhatók, és 1 súly/térfogat %-os benzolos oldatuk határviszkozitása 0,5-nél kisebb, vagy benzolban oldhatatlanok, és 1 súly/ térfogat %-os kloroformos vagy dioxános oldatuk határviszkozitása 4-nél kisebb. A "heterogén polilaktid" megjelölésen a glükolidban dús és laktidban dús molekulák szempontjából nagymértékben heterogén összetételű polilak"tidokat vagy nagymértékben polidiszperz poli1aktidokat, továbbá két vagy több, egymástól a laktid/glükolid összetétel és/vagy az Mu-érték tekintetében eltérő polilaktid keverékeit értjük. Azt a tényt, hogy egy adott kopolimer a fenti értelemben heterogénnek tekinthető-e vagy sem, a kopolimer 25 MHz-en felvett l!C-NMR sprektumának vizsgálata alapján dönthetjük el. A spektrumot például hexadeutero-dimeti1 - szulfoxidos közegben vehetjük fel. Homogén kopolimerek esetén (ilyenek például az ismert eljárásokkal, tejsav- és gl ikolsav-monomerekből kialakított kopolimerek) a glikolsav-egységek karboni1-szénatomjának «= 166,0-166,2 ppm-nél megjelenő vonala két dublettet képez, ami megfelel annak, hogy ez a szénatom négy különböző molekuláris környezetben létezhet lényegében egyforma valószínűséggel. Ez a.négy különböző molekuláris környezet a G§G, LÉG, gSl és LGL szerkezet (itt G glikolsav-egységet, L tejsav-egységet jelent, a csillag pedig az éppen vizsgált glikolsav-egységet jelöli). Heterogén kopolimerekben - 1gy a találmány szerint felhasznált kopol imerekben - azonban az L^L szerkezet előfordulásának valószínűsége csekély; ezért az NMR spektrum említett tartományában egy dublett és egy szingulett jelenik meg. Sok esetben azt tapasztaltuk, hogy a heterogén kopolimerekben a gl ikolsav-egységek karboni1- szénatomjának s = 166,0-166,2 ppm-nél megjelenő vonala csak két szingulett. A "heterogén kopolimer" megjelölésen tehát spektroszkópiai szempontból olyan kopolimereket értünk, amelyekben a glikolsav-egységek karboni1-szénatomjának vonala a 13C-NMR spektrumban dublett-pártól eltérő. Azt a tényt, hogy egy adott tejsav/glikolsav kopolimer homogén vagy heterogén-e, a polimer bomlásának vizsgálatával is eldönthetjük. A vizsgálat során a' kopolimer mirtáját 7,4-es pH-értékü, 37 “C-os pufferoldatba helyezzük, a mintát időről-időre kiemeljük a pufféróldatból, megszárltjük, és NMR-spektrum alapján meghatározzuk a tejsav/gl ikol sav egységek részarányát. Ha a kopolimer heterogén, az L/G arány az idő előrehaladtával nő, mert a glikolsav-egységek a tejsav-egységeknél könnyebben hidrolizálnak. Homogén kopolimerek esetén ezzel szemben az L/G arány időben gyakorlatilag változatlan, állandó érték marad. A kopolimerek tejsav-komponensként előnyösen racém (D, J-tejsavat vagy L-tejsavat tartalmazhatnak. fiiként már közöltük, az újtlpusú tejsav/gl ikol sav kopolimereket egy lehetséges módszer szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a tejsav és a glikolsav gyűrűs dimerjeinek elegyéc adott esetben láncnövekedést szabályozó anyag jelenlétében gyürűfelnyllásos kopolimerizációnak vetjük alá. láncnövekedést szabályozó szerekként például vizet, tejsavat, glikolsavat vagy egyéb hidroxisavakat, alkoholokat vagy karbonsavakat használhatunk fel. A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban a teljesség érdekében a poli1 akti dók előállítását is közöljük . A. példa Keverővei, hőmérővel és vízhűtőhöz csatlakozó desztilláló feltéttel felszerelt, 2 liter ürtartalmú, háromnyakú gömblombikba 800 g D,L-tejsavat és 16 g cink-oxidot mérünk be. Az elegyet keverés közben körülbelül 135 °C-ra melegítjük; ekkor megindul a víz eltávozása. A melegítést 8 órán át folytatjuk, ezalatt az elegy hőmérsékletét körül - belü1 190 °C-ra növeljük. Amikor az elegyböl több víz már nem desztillál ki, csökkentjük a nyomást, és a desztillálót addig folytatjuk, amíg a hűtőben szilárd anyag nem kezd kondenzálódni. Ekkor a vízhűtőt léghűtőre cseréljük, a maradékot lehűtjük, majd csökkentett nyomáson (2-8 Hgmm) desztilláljuk. A 130-160 °C-on desztilláló, kb. 300 g súlyú frakciót összegyűjtjük. Ez a termék a D,L-tejsav gyűrűs dimerje (D,L-1 aktid, azaz 3,6-dimeti1-1,4-dioxán-2,5-dion ). A kapott nyers D,L-laktidot körülbelül 600 ml éti 1 - -acetátból háromszor átkristályosltjuk, majd a tisztított terméket 24-48 órán át 45 °C-on, 2 Hgmm nyomáson szárítjuk. A tisztított termék 124-125 °C-on olvad. B. példa W. R. Sorenson és T. W. Campbell módszerével (prepa-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
