186904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a hatóanyagot folyamatosan leadó gyógyászati készítm előállítására
17 186904 18 rative Methods in Polymer Chemistry, 2. kiadás, 363. oldal (kiadó: Interscience;1968) ] glikolidot (1,4-dioxàn-2,5- -diont) állítunk elő. Ez a vegyület a glikolsav gyűrűs dimerje. A kapott nyers glikolidot tisztítás céljából vízmentes éti 1-acetátból háromszor átkristályosltjuk, majd 24-48 órán át 45 °C-on, 2-8 Hgmm nyomáson szárítjuk. A tisztított vegyület 82-84 °C-on olvad. 1-13. példa A kővetkezőképpen állítunk elő D,L-1aktid/gl ikol id polimereket: Előzetesen kiszárított üvegcsőbe az A. példa szerint előállított, tiszta, száraz D,L-laktidot és a B. példa szerint előállított, tiszta, száraz glikolidot töltünk. A két gyűrűs dimert minden esetben 42 g összmennyiségben használjuk fel. A gyűrűs dimerhez, illetve dimer-keverékhez, a 4. táblázatban megadott mennyiségű, körülbelül 12 súly % víztartalmú kereskedelmi D,L-tejsavat és 1 ml 8 súly %-os hexános ón(11)-oktanoát-oldatot adunk. A hexánt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a reaktorcsövet 160 °C-ra fütjük, és az elegyet 6 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezalatt az elegyet lehetőség szerint folyamatosan keverjük. A reaktorcsövet porított, szilárd széndioxiddal lehűtjük, a képződött polilaktidot eltávolítjuk a reaktorcsöböl, apró darabokra zúzzuk, majd 400 ml kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot szűrjük, és a szürletet 2 liter metanolba öntjük. A kivált szilárd polilaktidot leszűrjük, és 24 órán át 40 °C-on, majd 24 órán át 80 °C-on, csökkentett nyomáson szárítjuk. A reagens-arányokat a 4. táblázatban közöljük. Valamennyi 1 gy kapott po1i1 aktid oldódik kloroformban és dioxánban. Az 1-9. sz. termék benzolban is oldódik, a 10-13. sz. termék azonban benzolban oldhatatlan. 4. 14. példa 1 ml dioxánban 50 mg, glikolsav- és D,L-tejsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó polilaktidot (határviszkozitás: 1,36) oldunk, és az oldathoz 50 pl 233 mg/ml 5 koncentrációjú desztillált vizes ICI 118630-acetát-oldatot ( Ql u-Hi s-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(0-tBu)-leu-Arg-Pro-Azgly-NH2- -acetát; 200 mg/ml szabad bázissal egyenértékű mennyiség) adunk. A kapott zavaros oldatból filmet öntünk, az oldó _ szert nitrogén-áramban, fénytől védve elpárologtatjuk, 10 és a filmet 48 órán át 40 °C-on, 0,02 Hgmm nyomáson szárítjuk. A kapott keveréket, amely a poli1aktidban körülbelül 17 súly % ICI 118630-at tartalmaz, homegenizálás céljából 110 °C-on, 10 másodpercig háromszor préseljük, majd a homogenizátumot 0,038 cm vastag, 1,5 mg súlyú, 15 darabonként 309±7 pg (körülbelül 17 súly %) hatóanyagot tartalmazó implantációs készítményekké préseljük. Az implantációs készítmények hatóanyagának felszabadulási jellemzőit a következő kísérlettel vizsgáltuk: Az implantációs készítményeket normális ivarzási ciklusú nös- 20 tény patkányokba ültettük be, és ezután folyamatosan vizsgáltuk az állatok hüvelykenetét. A készítmény beültetését követő 31-40. napig az állatok hüvelykenetében elszarusodott részeket nem észleltünk, ami azt igazolja, hogy az állatok eddig az időpontig folyamatosan dioestrus-állapot- 25 ban voltak. Ez a tény egyúttal azt is igazolja, hogy a hatóanyag a készítményekből folyamatosan szabadul fel. A 14. példában közöltek szerint járunk el, azonban_ 50 pl vizes ICI-118630-acetàt-oldatot használunk fel (az oldat milliliterenként 150 mg szabad peptid-bázisnak meg- 30 felelő sót tartalmaz), és a homogenizátumból 2 mg súlyú,. 0,038 cm vastag, 306±6 pg (13 súly %) ICI 118630-at tartalmazó implantációs készítményeket állítunk elő. Az előzőekben ismertetett biológiai vizsgálat szerint ezekből a készítményekből a hatóanyag 30-38 nap alatt folyamatosan 35 szabadul fel. t áblázat A példa száma D,L-laktid (L) 9 G1i koli d (G) 9 L/G mólar ány D,L-tejsav pl Határvi szkozi tás M (1) (közelitől 1 . 42,0 0 100/ 0 0 1,385 440000 2. 33,5 9,0 75/25 0 1,084 400000 3. 32,4 8,7 75/25 920 0,108* csekély 4. 30,0 12,1 67/33 0 0,97 370000 5. 30,0 12,1 67/33 0 0,94 214000 6. 30,0 12,1 67/33 30 0,67 107000 7. 30,0 12,1 67/33 60 0,51 63000 8. 30,0 12,1 67/33 120 0,37 33000 9. 30,0 12,1 67/33 920 0,121* csekély 10. 23,0 18,5 50/50 0 1,045 300000 11 . 23,0 18,5 50/50 400 0,25 15200 12. 23,0 18,5 50/50 920 0,126* csekély 13. 23,0 18,5 50/50 1380 0,108* csekély Az M^-értékeket ponsztirol standardra vonatkoztatva adtuk meg. * A termék 1 súly/térfogat %-os kloroformos o Eljárhatunk úgy is, hogy a laktid, a glikolid és az adott esetben jelenlévő tejsav elegyét először 160 °C-ra melegítjük, és ezután indítjuk be a polimerizációt 0,08 g 60 ôn(11)-oktanoát hozzáadásával. datának redukált fajlagos viszkozitása. Humán gyógyászati célokra a fenti eljárással hengeres rúd-alakú, kanüllel beültethető, 2 mg-1 g súlyú, 1-100 mg (5-50 súly %) ICI 118630-at tartalmazó implantációs készítményeket ál 11 tunk elő. 10
