186904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a hatóanyagot folyamatosan leadó gyógyászati készítm előállítására
13 186904 14 3. táblázat A készítmény sorszáma Polipeptid A polilaktid határvi szkozitàsa G/L arány Polipeptid % 10. Tetragasztrin >0,5 1-3 5-50 11. Teljragasztrin 0,2-0,5 0,5-3 5-50 12. Tetragasztrin <0,2 0-3 0,1-50 13. ICI. 118630 >0,5 0,8-3 5-50 14. ICI. 118630 0,2-C,5 0,2-3 5-50 15. ICI. 118630 <0,2 0-3 0,1-50 16. EGE 0,4-0,8 0,5-3 10-50 17. EGF 0,15-0,4 0-3 0,1-50 18. Prolaktin <0,15 0-3 0,1-50 Az újtlpusú kompozíciókat továbbá injekciós célokra alkalmas szuszpenziók formájában is kikészíthetjük. A szusz- 20 penziókat önmagukban ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel állíthatjuk elő, például ógy, hogy a poli1 aktid/polipeptid keveréket megfelelő száltávolságú (1gy 120 mesh száltávolságú) szitával felszerelt ultracentrifugában őröljük, és az őrölt, szitált szemcsés anyagot injekciós 2S célokra alkalmas hordozófolyadékban (például propilénglikolban, adott esetben megfelelő viszkozitásnövelő anyagot vagy szuszpendálószert tartalmazó vízben, olajokban stb.) szuszpendáljuk. Az ICI 118630-tartalmú készítmények hatását és a ható- 30 anyag felszabadulási folyamatát normál ivarzási ciklusú, ivarérett nőstény patkányokon vizsgáltuk. A patkányoknak 3 súly % ICI 118630-at polilaktidba (D,L-tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó, nagymolekulasúlyú polimer; M^-240000, határviszkozitás: 1,36) 35 bedolgozva tartalmazó injekciót adtunk be szubkután úton. Az injektált szuszpenzió 120 mesh átlagos szemcseméretü szilárd részecskéket tartalmazott, propilén-glikolban szuszpendálva. Az összehasonlitó vizsgálatokban a patkányoknak fiziológiás sóoldatban oldva adtuk be a ható- 40 anyagot, 100, 200 vagy 300 vg ICI 118630/állat dózisban. A hatóanyag-oldattal kezelt állatokon azonnal dioestrus lépett fel, ez a szakasz azonban csak körülbelül 3 napig tartott, és ezután helyreállt az állatok normális ivarzási ciklusa. Ezzel szemben a találmány szerinti készítménnyel 45 kezelt állatok az injekció beadását követő 40. napon is még lényegében a dioestrusos szakaszban maradtak. Hasonló eredményeket tapasztaltunk az 1 i ICI 118630-at a fentiekkel egyébként megegyező, azonban 0,5-nél nagyobb határviszkozitású polilaktidba bekeverve tartalmazó injekciós 50 készítmények beadásakor is. A találmány szerint tehát továbbá szuszpenziós készítményeket állítunk elő, amelyek 1-50 súly % szilárd anyagot és 50-99 súly %, emlősök injekciós kezelésére alkalmas folyékony hordozóanyagot tartalmaznak. Ezekben a 55 készítményekben a szilárd anyag 0,1-50 súly %, a fenti meghatározásnak megfelelő, savakkal szemben stabilis polipeptidből és 50-99,9 súly % polilaktidból áll, a felhasznált poli1aktidban a glükolid/1aktid egységek aránya 0-3, és a felhasznált polilaktid benzolban oldható, és 1 súly/ cérfogat %-os benzolos oldatának viszkozitása 0,5-nél Kisebb, vagy a felhasznált polilaktid benzolban oldhatatlan, és 1 súly/térfogat %-os kloroformos vagy dioxános oldatának viszkozitása 4-nél kisebb. A szuszpenziós készítmény a szilárd anyagot finom eloszlású szemcsék formájában tartalmazza. Megjegyezzük, hogy egyes szilárd készítmények, amelyek implantációs célokra nem vagy kevéssé alkalmasak, a szemcseméret csökkentése révén igen előnyösen felhasználható szuszpenziós készítményekké dolgozhatók fel. így például az előzőekben ismertetett összetételű szuszpenziós készltriények kevesebb polipeptidet (ICI 118630-at) tartalmaznak, pint a 2. és 3. táblázatban feltüntetett, implantációs (élokra alkalmas készítmények. Az előzőekben közöltekböl egyértelműen megállapítható, hogy a találmány szerinti célra különösen előnyösen alkalmazhatók a kis-közepes (60000-ig terjedő) Mu-értékü, nagymértékben polidiszperz (nagy értékű) polilaktidok. A technika állásához tartozó közlemények a polilaktidokat és a tejsav- és glikolsav-egységeket tartalmazó kopolimereket általánosságban ismertetik, és sem a speciálisan kis molekulasúlyú kopolimerek, sem a nagymértékben polidiszperz kopolimerek előállításának konkrét körülményeiről rém adnak tájékoztatást. A korábbi közleményekben ismertetett polilaktidok M^-értéke általában 30000-60000-nél ragyobb (a polimerek határviszkozitása meghaladja a C,5-öt), és a polilaktidok polidiszperzitása csekély. Ez annak tulajdonítható, hogy a technika állásához tartozó közlemények szerint a polilaktidokat vízmentes körülmények között, láncletörőszer beadagolása nélkül állítják elő. Kísérleteink során megállapítottuk, hogy a tejsav és a glikolsav gyűrűs dimerjeinek reakciókészsége azonos polimerizációs körülmények között eltérő; 1 gy a polimer-összetétel szempontjából nagymértékben heterogén végtermékeket állíthatunk elő akkor, ha a két gyűrűs dimer elegyét láncletöröszer jelenlétében gyürünyitásos polimerizációnak vetjük alá. Ezzel az eljárással 0,5-nél kisebb határviszkozitású polilaktidokat kapunk. Adott polimerizációs 8
