186904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a hatóanyagot folyamatosan leadó gyógyászati készítm előállítására
11 186904 12 biztosító) polilaktidba megfelelően nagy mennyiségű polipeptidet dolgozunk be, folyamatos hatóanyag-felszabadulást érhetünk el. D. A polilaktid molekulasóly-eloszlásának hatása 3 sólyrész kis Mu-értékü, D,L-laktid- és glükolid-egységeket 50/50 mólarányban tartalmazó polilaktid (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatának redukált fajlagos viszkozitása 0,115) oldatához 1 súlyrész nagymolekulasúlyú (Mu~200000, határviszkozitás: 1,08), D,L-laktid- és glükolid-egységeket 50/50 mólarányban tartalmazó polilaktid oldatát kevertük. Széles molekulasúly-eloszlású (nagymértékben polidiszperz) polimer oldatot kaptunk. Az oldathoz 1 súlyrész tetragasztrint adtunk, és a keverékből öntéssel poli1aktid/tetragasztrin kompozíciókat készítettünk. A kapott, 20 súly % tetragasztrint tartalmazó szilárd kompozícióból 0,02 cm vastag lemezeket vágtunk, a lemezeket 37 °C-os vízbe merítettük, és vizsgáltuk a tetragasztrin felszabadulását. A tetragasztrin a készítményekből a Tu időponttól kezdve folyamatosan szabadult fel, és a hatóanyag-felszabadulás legalább 44 napon át tartott. Széles molekulasúly-eloszlású poli1aktidokat úgy állíthatunk elő, hogy előre elkészített, különböző molekulasúlyú polimereket megfelelő arányban összekeverünk egymással, vagy a polimerizációt ismert módon szabályozzuk. A széles molekulasúly-eloszlású polilaktidok felhasználásából számos előny származik. így például a kis molekulasúlyú poli1aktid-frakció lehetővé teszi, hogy a készítményből gyakorlatilag azonnal meginduljon a hatóanyag felszabadulása, míg a nagyobb molekulasúlyú poli1 aktidfrakció hatására megnyúlik a hatóanyag felszabadulásának időtartama, és csökken a hatóanyag felszabadulásának sebessége A kis ës nagy M^-értekü polilaktid frakciókat tartalmazó keverékekben ezzel párhuzamosán változik a polilaktid vizabszorpciója. E. Az implantációs készítmények vastagságának hatása E.l. D,L-Tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó, kis molekulasúlyú (Mm~15000) polilakg tid oldatához 10 súly % tetragasztrint adtunk, és az oldatból öntéssel 0,02, 0,06 és 0,12 cm vastag filmeket (észltettünk. A hatóanyag mindhárom filmből a T, időponttól kezdve folyamatosan szabadult fel, és a kísérlet 28. napján a vizsgált filmek a hatóanyag-tartalom 85%-át, 75%-át, 10 illetve 66%-át adták le. E.2. D,L-Tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó, nagy molekulasúlyú (Mu~200000) határviszkozitás: 1,08) polilaktidból 0,02, 0,06, 0,12 és 0,20 cm vastag lemezeket készítettünk, és a lemezeket tricium- 15 rial jelzett vizet tartalmazó, 7,4-es pH-értékü pufferoldatba merítettük. A lemezeket időről-időre kiemeltük a pufferoldatból, és szcintillációs számlálóval meghatároztuk a megkötött tricium mennyiségét. 5 hetes kísérleti időszak után a fenti vastagságú lemezek rendre 44, 20, 15, 20 illetve 11 súly % vizet abszorbeáltak. A kisérletsorozat eredményei azt igazolják, hogy a kompozíció vizabszorpcióját - következésképpen a polipeptid felszabadulásának sebességét - az implantációs készítmény vastagsága is befolyásolja: a vastagabb készítményekből 25 lassabban szabadul fel a polipeptid, mint a 'vékonyabb készítményekből. Miként korábban már közöltük, a találmány értelmében szubdermálisan injektálható szilárd készítményeket, szilárd implantációs készítményeket, továbbá intramuszkuláris 30 vagy szubkután injekció formájában beadható, folyékony készítményeket állíthatunk elő. A szubdermális injekciós vagy implantációs szilárd készítmények például rúd-, gömb-, film- vagy pasztillaalakúak lehetnek. Különösen előnyösek a hengeres rudak 35 formájában kialakított készítmények, amelyek megfelelő t J segítségével a bőr alá injektál hatók. Ezeket a készítményeket önmagukban ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel állíthatjuk elő. A 2. és 3. táblázatban néhány előnyös összetételi), új- 40 típusú gyógyászati készítményt sorolunk fel. A 2. táblázatban a polipeptidek molekulasúly-tartománya szerint osztályozzuk a készítményeket, a 3. táblázatban pedig egyes különösen jelentős polipeptideket tartalmazó készítmények összetételét közöljük. 2. táblázat A készítmény sorszáma A polipeptid molekulasúlyhatárai A poli1aktid határviszkozitása G/L arány Polipeptid, % Általános Előnyös 1. <2000 >0,5 0,5-3 5-50 2. <2000 0,2-0,5 0,2-3 5-50 10-30 3. <2000 >0,2 0-3 0,1-50 4. 1500-10000 0,4-0,8 0,5-3 10-50 20-50 5. 1500-10000 0,15-0,4 0,2-3 5-30 10-30 6. 1500-10000 <0,15 0-3 0,1-20 1-20 7. 8000-30000 0,15-0,4 0-3 0,1-50 8. 8000-30000 0,1-0,15 0,7-3 10-50 9. 8000-30000 <0,1 0-3 0,1-50 7
