186898. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (2-halogén-ergolin-il)-N'.N'-dietilkarbamid származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 1868V8 , 2 bróm-ciklohexa-2,5-dienon, 2-karboxietiltrifenilfoszfónium-perbromid, tetraalkilammóniumperbromidok, mint tetrametilammóniumperbromid vagy 1,3-dibróm-5,5-dimetilhidantoin. Jódozószerként különösen az N-jódszukcinimid alkalmas. Ezeket a halogénezőszereket különböző oldószerekben gyököS iniciátorokkal vagy azok nélkül alkalmazzuk. Alkalmas oldószerek azok, amelyek a reagensekkel szemben inersek. Ilyenekként említjük például az alifás és ciklikus étereket, mint a dietilétert, metiletilétert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt, halogénezett szénhidrogéneket, mint metilénkloridot, kloroformot és széntetrakloridot, poláros aprotikus oldószereket, mint hexametilfoszfortriamid, acetonitril-dimetilformamid, N-metilpirrolidon, dimetilacetamid és tetrametilkarbamid, telített vagy telítetlen karbociklusos vegyületeket, mint hexánt, benzolt és toluolt, valamint ketonokat, mint acetont, ciklohexanont, metiletilketont és metilizobutilketont. Az oldószereket önmagukban vagy elegyeik alakjában használjuk. A halogénezési reakció kivitelezésénél célszerű lehet katalizátor („gyökös iniciátor”) hozzáadása a reakcióelegyhez. Alkalmas ilyen katalizátorok például a Lewis-féle savak, mint az alumíniumtriklorid és bórtrifluorid-eterát vagy azovegyületek, mint a 2,2-azo-bisz-(2-metilpropÍonitriI). A b) eljárásváltozat szerinti halogénezés után a 2-halogen-lizergsavészter-származékot egy második lépésben vízmentes hidrazinnal a megfelelő hidraziddá alakítjuk át, mimellett elmarad az izomerekké történő szétválasztás. A harmadik lépésben az így nyert hidrazidot salétromos savval savaziddá alakítjuk át, a vizes reakcióelegyhez puffert, mint nátriumhidrogénkarbonátot, dinátriumhidrogénfoszfátot, nátriumacetátot, káliumborátot vagy ammóniumhidroxidot adunk és toluollal extraháljuk. A negyedik lépésben a toluolos fázist szobahőmérséklet feletti hőmérsékletre, előnyösen 70 °C és a reakcióhőmérséklet forráspontja közötti hőmérsékletre melegítjük, eközben a megfelelő izocianát képződik. Az ötödik lépésben az így képezett izocianátot dietilaminnal szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Ekkor a 2-halogénezett N'„N'-dietilkarbamidszármazékok izomer elegye képződik, amelyet előnyösen kromatográfiásan szétválasztunk. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai (amennyiben azok nem ismertek) ismert módszerek (Fehr T. és mások: Helv. Chim. Acta 55. k., 2197. old., 1970), Krepelka J. és mások: Coll. Czech. Chem. Commun. 42. k., 1209. old., 1977) analógiájára állíthatók elő. Ha adott esetben a 9,10-helyzetben telített vegyületeket akarunk előállítani, akkor a kiindulási vegyületeket a halogénezés előtt célszerűen hidrogénezzük. Alkalmas módszerek erre a szénre vagy egyéb alkalmas hordozóra, így kalciumkarbonátra felvitt palládium jelenlétében, platina, pl. platinaszivacs jelenlétében vagy nikkel, pl. Raney-nikkel jelenlétében hidrogénnel végzett hidrogénezés. Ezután a reakcióelegyet kromatográfiásan tisztítjuk, ül. szétválasztjuk az izomereket. A találmány szerinti 2-halogénezett N',N'-dietilkarbamid származékokat szabad bázis formájukban vagy - kívánt esetben fiziológiásán elviselhető savval, mint pl. borkősavval, maleinsavval vagy benzoesavval képezett - savaddíciós sóik alakjában átkristályosítással és/vagy kromatográfiásan tisztítjuk. A találmány szerinti vegyületeket mint hatóanyagokat enterális vagy parenterálís adagolásra alkalmas gyógyszerészeti, szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokkal, mint pl. vízzel, zselatinnal, gumiarábikummal, tejcukorral, keményítővel, magnéziumsztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, polialkilénglikolokkal, stb. gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel. Ezek a gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd halmazállapotúak, pl. tabletták, drazsék, kúpok, kapszulák vagy folyékony halmazállapotúak, pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Adott esetben ezen kívül tartalmazhatnak segédanyagokat, mint konzerváló-, stabilizálónedvesítőszereket vagy emulgeátorokat, az ozmózis nyomás szabályozására szolgáló sókat vagy puffereket. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás szemléltetését szolgálják, a forgatóképesség mérését 0,5%-os koncentrációban végeztük, az alkalmazott közeg - amennyiben mást nem nevezünk meg, - a sóknál piridin, a szabad vegyületeknél pedig kloroform volt. 1. példa 250 mg l,l-Dietil-3-(9,10-didehidro-6-metiI-8aergoíinil)-karbamidot 225 ml dioxánban 250 mg N-klórszukcinimiddel 70 órán fény kizárása mellett, nitrogénöblítés alatt 90 °C-on keverünk, a reakcióelegyet ezután lehűtjük, 300 ml vízbe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban olajjá pároljuk be. 100-szoros mennyiségű szilikagéllel 95 : 5 arányú metilénklorid-aceton oldószereleggyel végzett kromatografálással 94 mg 105-110 °C olvadáspontú 1 l-dietil-3-(2-klór-9,10-didehidro-6-metiI-8-ergolir i!)-karbamidot kapunk. [a]D = 312° 2. példa 1,42 g l,l-Dietil-3-(9,10-didehidro-6-metil-8aergolinil)-karbamidot 142 ml dioxánban 1,42 g N- bróm-szukcinimiddel 30 percig levegő kizárása mellett, nitrogénöblítés közben szobahőmérsékleten keverünk, majd a reakcióelegyet leszűrjük. A maradékot 50 ml dioxánnal mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban olajjá pároljuk be, 30 ml etilacetátot adunk hozzá, melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, a nyert kristályokat leszívatjuk és 30 ml dietiléterben melegítjük, ismét szobahőmérsékletre hűtjük és 30 ml izopropiléterrel ezt a műveletet megismételjük. 530 mg 209-210 °C olvadáspontú l,l-dietil-3-(2-bróm-9,10-didehidro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
