186898. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (2-halogén-ergolin-il)-N'.N'-dietilkarbamid származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
186898 2 6-metiI-8a-ergolinil)-karbamidot nyerünk hidrogénbromidsó alakjában.___ Ultraibolya spektrum: e225 = 2 1 300; e242 = 22400; e303 = 9600 (e321 = 8530). 3. példa f 10,0 g l,l-Dietil-3-(9,I0-didehidro-6-metil-8ßergolinil)-karbamidot 1000 ml dioxánban 10,0 g N-brómszukcinimiddel 30 percen át fény-kizárás és nitrogénöblítés mellett szobahőmérsékleten keverünk, majd a reakcióelegyet szűrjük. A maradékot 300 ml dioxánnal mossuk. Az egyesített szürleteket vákuumban olajjá pároljuk be, 30 ml metanolban oldjuk, 1000 ml dietiléterben oldjuk, és a nyert kristályokat leszívatjuk. 3,79 p. l,l-Dietil-3-(2-bróm- 9,10-didehidro-6-metil-8ß-ergoliniI)-karbamidot kapunk hidrogénbromidsó alakjában, melynek olvadáspontja 189-193 °C. [a]D = +44,4° (metanolban); Ultraibolya spektrum: e223 = 23 200; e238 = 23000; e300 = 10900. 4. példa a) 5,35 g Lizergsavmetilésztert 72 ml tetrahidrofuránban és 8 ml hexametilfoszforsavtriamidban oldunk. Ehhez az elegyhez 10,70 g feniltrimetilammóniumperbromid 257 ml tetrahidrofuránnai készült oldatát csepegtetjük, szobahőmérsékleten, nitrogénöblítés alatt. 2 órás, szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet ieszívatjuk, a maradékot 80 ml tetrahidrofuránnai mossuk és metanolból, aktívszén jelenléte mellett átkristályosítjuk. 4,50 g 124-125 °C olvadáspontú 2-bróm-lizergsavmetilésztert kapunk hidrogénbromid alakjában. b) 4,24 g 2-Bróm-Iizergsavmetilészter-hidrobromidot 254 ml kloroformban oldunk és 106 ml vízmentes hidrazínnal 17 órán át nitrogénöblítés alatt 50 °C-on kezelünk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 500 ml telített nátriumklorid-oldattal kirázzuk. A fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat vízzel még kétszer mossuk és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Vákuumban végzett bepárlás és 25 ml metanolból végzett kristályosítás után 2,35 g 218 °C olvadáspontú (bomlás) izomer 2-bróm-(izo)-lizergsavhidrazidot kapunk. [d]D = + 343,2° (piridinben.). c) 1,0 g Izomer 2-bróm-(izo)-lizergsavhidrazidot IS ml 0,2 n sósavban oldunk és jéghütés közben 3,5 ml In nátriumnitrit-oldatot és 21,5 ml 0,2 n sósavat adunk hozzá. Körülbelül 5 perc múlva az elegyet 170 ml toluol és 28,5 ml In NH4OH-oldat elegyével rázzuk ki, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist további toluol mennyiséggel rázzuk ki, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, a toluolos fázist 15 percen át nitrogénöbütés alatt 90 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A toluolos oldathoz 2,5 ml frissen desztillált dietilamínt adunk és egy órán át nilrogénöblítés alatt keverjük. Vákuumban végzett bepárlás után (1,0 g) olajat Kapunk, melyből preparatív vékonyrétegkromatográfiával 204-208 °C olvadáspontú l,l-dietil-3- (2-bróm-9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)karbamidot kapunk. 5. példa 0,80 g l,l-Dietil-3-(6-metil-8a-ergolinil)-karbamidot 80 ml dioxánban 0,80 g N-brómszukcinimiddel 3,5 órán át levegőkizárás és nitrogénöblítés mellett szobahőmérsékleten keverünk, majd a reakcióelegyet szűrjük. A maradékot egyenként 50 ml dioxánnal kétszer mossuk. Az egyesített szürleteket vákuumban olajjá pároljuk be, 20 ml etilacetáttal kristályosodásra késztetjük, és az elválasztott kristályokat egyenként 5 ml etilacetáttal kétszer mossuk és szárítjuk. A nyersterméket előbb 95 : 5 arányú etilacetátmetanol elegyből aktívszén jelenlétében átkristályosítjuk, metanolban oldjuk és éterrel kicsapjuk. 370 mg, 226-228 °C olvadáspontú (bomlás) 1,1-dietil-3-(2-bróm-6-metil-8a-ergolinil)-karbamidot nyerünk hidrogénbromidsó alakjában. [°]d = +62,9° -6. példa 1,0g l,l-DietiI-3-(6-metil-8ß-ergolinil)-karbamidot 10% hexametilfoszfortriamidot tartalmazó 15 ml tetrahidrofuránban oldunk. Ezután a reakcióelegyhez 10 perc alatt 2,0 g feniltrimetilammóniumperbromidot csepegtetünk és azt 6 órán át szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, levegőkizárás mellett keverjük, majd szűrjük. A maradékot (1,37 g) 20 ml tetrahidrofuránnai mossuk. A tetrahidrofurános szürleteket 500 ml éterbe öntjük, a képződött kristályos csapadékot izoláljuk és a kapott maradékkal együtt kloroformban, semleges alumíniurnoxidon kroinatografáljuk. 650 mg 194-195 °C ni vadáspontú 1,1 -dietil-3-(2-bröm-6-metil-8ßergolinilj-karbamidot nyerünk. Md = -71,2° A hidrogénbromidsó képzése céljából 240 mg 1,1 -dietil-3-(2-br0m-6-metil-8ß-ergoIinil)-karbamidot 3 ml acetonban oldunk, 70 mg oldott brómhidrogéngázt tartalmazó, 100 ml éterrel kicsapjuk. A kristályos csapadékot leszűrjük, előbb 20 ml éterrel, majd 3 ml acetonnal mossuk. 240 mg 212 °C olvadáspontú hidrogénbromidot kapunk. 7. példa 676 mg 3-(9,10-Didehidro-6-metil-8ß-ergolinil)-1,1-dietilkarbamidot (2 mmól) 38 ml vízmentes acetonitrilben oldunk és iners gáz atmoszférában, - 5 °C-ra történő hűtés mellett 0,6 ml bórtrifluorideterát 10 ml vízmentes metilénkloriddal készült oldatát adjuk hozzá. Ezután az elegyhez ugyan- \ ilyen körülmények között 20 ml vízmentes meti-j lénkioridban 0,18 ml frissen desztillált szulforilklor dot csepegtetünk 10 perc alatt. 30 perc múlva ezt az oldatot lehűtött, vizes, 5%-os NH4OH-oldathoz 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
