186896. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acetil-spiro-benzofuranon előállítására
186896 2 A találmány tárgya eljárás (I) képletü 7-acetiI- spiro[benzo[b]-furán-2(3H), 1 '-ciklopropán]-3-on és a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) képletü vegyületet például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - egy lépésben kondenzálunk és dekarboxilezünk egy szerves bázis segítségével és a dekarboxilezést segítő katalizátor jelenlétében. A (II) általános képletü vegyületekben az 1-4 szénatomos alkilcsoport előnyösen metil- vagy etilcsoport. A fenti reakcióban a szerves bázist az észterkondenzálás ún. Dieckmann-kondenzáció típusának elősegítésére használjuk és a dekarboxilező katalizátort a kondenzált vegyület dekarboxilezésének meggyorsítására alkalmazzuk. Szerves bázisként előnyösen tercier aminokat, például trietilamint, l,4-diazabiciklo[2,2,2]oktánt vagy 1,8-diazabiciklo[5,4,0]-7-undecént alkalmazunk. Katalizátorként előnyösek a dekarboxilezést elősegítő fémhalogenidek, például nátrium-klorid, nátriumbromid, nátrium-jodid, kálium-bromid, káliumklorid, kálium-jodid, stb. és a kvaterner ammónium-sók, például tetrametil-ammónium-bromid, stb. A reakció hőmérséklete rendszerint 100 és 200 °C, előnyösen 140-160 °C között változik, bár a reakciót magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten is végrehajthatjuk, ha a reakciósebességet szabályozni kivánjuk. A reakcióedényt iners gázzal, például nitrogénnel vagy argonnal öblítjük és ez időnként hatásosnak bizonyul a mellékreakciók megakadályozására és a termelés javítására. A reakciót rendszerint megfelelő oldószerben végezzük. Bármilyen iners oldószer megfelel, előnyös azonban olyan oldószert alkalmazni, amelynek forráspontja magasabb, mint a reakció hőmérséklete, például dimetil-szulfoxid, N,N-dimetil-formamid, hexametil-foszforamid. Az (I) képletü vegyületet előállíthatjuk egy, az oltalmi igényünkben nem szereplő módon is, a (III) képletü vegyület dekarboxilezésével. A reakciót a fent említett dekarboxilező katalizátor jelenlétében és hasonló reakciófeltételek mellett hajthatjuk végre, mint a (II) általános képletü vegyület kondenzálását és dekarboxilezését, azonban az észterkondenzálást elősegítő szerves bázist nem alkalmazunk. A fent leírt módon kapott (I) képletü vegyületet a reakció elcgyből ismert módon izolálhatjuk és szokott módon tisztíthatjuk, például desztillálással, átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással. A (I) képletü spiro-vegyület új vegyület és gyomorszekréció-gátló, gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és más hatásokat mutat emlősökön, például emberen, patkányon, egéren, tengerimalacon, kutyán és sertésen. Például az (I) képletü vegyületet 50 mg/kg dózisban intraduodenálisan adagolva, a patkányon a gyomorszekréció erősen gátolva van és a víz-immerziós megfékező stressz által előidézett fekélyképződés is erősen gátolt, az (I) képletü vegyület, továbbá kevésbé toxikus. Az új vegyület tehát igen értékes fekélyellenes, gyulladásgátló, fájdalomcsillapító hatása következtében peptikus fekély, akut vagy krónikus gastritisz, lumbago, artritisz vagy más betegségek gyógyítására alkalmas gyógyszerkészítmény hatóanyaga. Az (I) képletü spiro-vegyületet alkalmazhatjuk a peptikus fekély megelőzésére, a fekélyre hajlamos betegeknél a fekély kitörésének megakadályozására, valamint már létező peptikus fekély kezelésére. Gyógyászati alkalmazásnál az (I) képletü vegyületet orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk és gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy hígítókkal megfelelő dózisformává, például tablettává, porrá, kapszulává, injekcióvá vagy kúppá készíthetjük ki. Az ajánlott dózis ugyan a betegtől, annak állapotától és az adagolás módjától függ, de a normális orális dózis peptikus fekély vagy akut, vagy krónikus gasztritisz kezelésére 1 mg-20 mg (testsúlykg) dózis és ezt naponta 1-3-szor alkalmazzuk. A (II) és (III) képletü vegyületek előállítása az 1. reakcióvázlattal szemléltethető. Az 1. reakcióvázlatban R jelentése a fenti. Az alábbi referencia és kiviteli példákkal a találmány további részleteit szemléltetjük. 1. referencia példa 5,8 g 3-acetil-metilszalicilát és 10,4 g káliumkarbonát 200 ml acetonnal készített elegyéhez keverés közben 12,5 g a-bróm-y-butirolaktont adunk és az elegyet 11 óráig visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldhatatlan részeket leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. A fenti módon a-[(6-acetil-2- meloxikarbonil-fenil)-oxi]-y-butiroIaktont kapunk halványsárga olaj formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (IR) v Jj]TM (cm~' 1780 (y-lakton), 1720 (-COOCH3), 1690 (-COCH3). Analízis a C14H,406 képlet alapján: számított: C% = 60,43; H%=5,07; talált: C% = 60,21 ; H% = 5,02. 1. példa 3,5 g a-[(6-acetil-2-metoxikarbonil-fenil)-oxi]-ybutirolakton, 0,14 g 1,8-diazabiciklo(5,4,0)-7- undecén és 1,1 g nátrium-klorid 66,5 ml N,N-dimetilformamiddal készített elegyét 5 óráig keverjük 150-160 °C-on. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A diklórmetánnal eluált frakciót kloroform és hexán elegyéből átkristályosítjuk és így 0,22 g 7-acetil-spiro[benzo[b]furán- 2(3H), l'-ciklopropán]-3-ont kapunk színtelen tűk formájában. Op.: 114-115 °C. Analízis a C12HI0O3 képlet alapján: számított: C% = 71,28; H% = 4,99; talált: C% — 71,39; H% = 4,96. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
