186891. lajstromszámú szabadalom • Eljárás apovinkaminsav-észter előállítására
186891 2 i A találmány tárgya új eljárás az I általános képlett! racém cisz és/vagy transz, valamint az optikailag aktív transz la és/vagy Ib és/vagy cisz Ic és/vagy Id általános képletű apovinkaminsav-észterek - mely képletekben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport és R2 jelentése etil-csoport - előállítására oly módon, hogy valamely II általános képletű racém'cisz és/vagy transz vagy optikailag aktív transz lia és/vagy Ilb és/vagy cisz IIc és/vagy Ild általános képletű hidroximino-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-származékot - mely képletekben R1 és R2 jelentése a fenti - vagy savaddiciós sóját közömbös szerves oldószerben tömény ásványi savval vagy valamilyen szerves alifás vagy aromás szulfonsavval kezeljük. Ismeretes, hogy a racém cisz I és az optikailag aktív cisz Ic általános képletű apovinkaminsavészterek értékes farmakológiái hatással rendelkeznek, melyek közül az utóbbi, a ( 4-)-cisz-apovinkaminsav-etilészter különösen kiemelkedik jelentős érlágító hatásával. A racém cisz I és az optikailag aktív cisz Ic általános képletű vegyületeket a 163 143 számú magyar szabadalmi leírás szerint úgy állították elő, hogy az önmagában is értékes gyógyhatással rendelkező vinkamint hidrolizálták, majd a kapott vinkaminsavat a kívánt észterré alakították és a vinkaminsav-észterből vízlehasítással kapták a megfelelő apovinkaminsav-észtert vagy a vinkaminból előbb vízlehasítással apovinkamint állítottak elő, majd azt hidrolizálták és a kapott apovinkaminsavat a megfelelő észterré alakították. Az eljárás hátránya, hogy előbb vinkamint kell többlépéses szintézissel előállítani, majd ebből maximálisan 60%-os kitermeléssel készíthető el a megfelelő apovinkaminsav-észter. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárás előnye, hogy könnyen hozzáférhető tetraciklusos vegyületből egyetlen egyszerű lépéssel 90-92%-os kitermeléssel állíthatók elő a pentaciklusos célvegyületek. A racém transz I általános képletű vegyületek a 13 315 sz. Európa szabadalmi bejelentésben kerültek ismertetésre. A találmány szerinti eljárással kapott optikailag aktív transz la - az R1 helyén metil-csoportot tartalmazó vegyületek kivételével - és Ib általános képletű vegyületek újak. Az új la általános képletű vegyületek antiparkinson hatásúak. Az la általános képletű vegyületek hatásának farmakológiai vizsgálatához csoportonként 10-10, 18-22 g-os hím CFLP(LATI) és 160-180 g-os hím Kanadai Wistar patkányt (LATI) használtunk. A vizsgálandó anyagot 1% Tween 80-t tartalmazó vizes szuszpenzióban orálisan adagoltuk 30 mg/ kg-1-os dózisban és 10 ml/kg-1 térfogatban kísérleteink megkezdése előtt 1 órával. Vizsgálati módszereink a következőek voltak. Nikotin (egéren). Előkezelés után 2,5 mg/kg-1 nikotint adagoltunk intravénásán. A kontroll állatok 100%-ánál tremor, perzisztáló klónusos, majd ezt követően tónusos extenzoros görcs lép fel. Védettnek minősítettük azokat az állatokat, melyeknél a kezelés hatására valamelyik jelenség elmaradt. Oxotremozin tremor (egéren). Előkezelés után az oxotremozin 0,5 mg/kg- ^os dózisát intraperitoneálisan adagoltuk. Az állatokat 1 órán át figyeltük oly módon, hogy 15 percenként egy percig vizsgáltuk és szkóroltuk: 0: nincs tremor, 1: szakaszos enyhe tremor, 2: folyamatos enyhe tremor, 3: szakaszos erős tremor, 4: folyamatos erős tremor. A szkórszámokat átlagoltuk és a kezelés hatását, az eltérést a kontroll csoport átlagszámához viszonyítva százalékban állapítottuk meg. Tetrabenazin katalepszia gátlás (patkányon). 30 mg/kg-1 intraperitoneálisan adagolt tetrabenazinnal katalepsziát indukáltunk. Katalepsziásoknak minősítettük azokat az állatokat, amelyek- mellső végtagjaikat 7 cm magas oszlopra helyezve- ezen bizarr testhelyzetüket 30 másodpercig nem korrigálták. Megfigyelési idő: óránként, 3 órán át. A katalepsziát nem mutató állatok százalékát regisztráltuk. Ugyancsak,újak a találmány szerinti eljárásban kiindulási termékként szereplő II, Ha, Ilb, IIc és Ild általános képletű vegyületek, melyek a keringési megbetegedések gyógyításában hasznosíthatók. Az általános képletekben R1 1-4 szénatomos alkil-csoportként egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat, mégpedig metil-, etil-, n-propil-, i-propil, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-csöportokat jelenthet. A kiindulási II, lia, Ilb, IIc és Ild általános képletű vegyületeket a megfelelő VI, Via, VIb, VIc és VId általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő oximáláS útján. A II, lia, Ilb, IIc és Ild általános képletű vegyületeket tömény ásványi savként például tömény kénsavval, valamilyen szerves alifás vagy aromás szulfonsavként metánszulfonsavval, ejánszulfonsavval, dodecilszulfonsawal, benzolszulfonsawal, p-toluolszulfonsawal, a-naftilszulfonsawal, ßnaftilszulfonsavval stb. kezelhetjük. A savas kezelést közömbös szerves oldószerként valamilyen 1-6 Kzénatomos alkanolban, mint amilyen a metanol, etanol stb., vagy valamilyen aprotikus szerves oldószerben, például adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített aromás szénhidrogénben, mint amilyen a benzol, toluol, xilol, klórbenzol vagy gyűrűs éterekben, mint amilyen a dioxián, végezhetjük. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi kiviteli példák szemléltetik közelebbről. I. példa ( -F )-T ransz-apovinkaminsav-etilészter 4,75 g (0,025 mol) p-toluol-szulfonsav-monohidrálot toluollal a forrási hőmérsékleten Marcusson feltét alkalmazása mellett atmoszférikusán víztelenítünk, ezután a toluol mennyiségét 70 ml-re egészítjük ki és 4,2 g (0,01 mol) (-)-la-[(2’-etoxikarbonil-2,-hidroxiimino)-etiI]-1 ß-etil-1,2,3,4,6,7,12,12aoktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-hidrogénkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 1,5 óríhn át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékleten 30 ml vizet adunk hozzá és vizes ammóniumhidroxid-oldattal pH = 9 ér-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
