186889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbamoiloxi-amino-1,4-benzodiazepinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 186 889 2 kezelésénél az egyszeri dózis 5-50 mg/kg. A találmány szerint előállított hatóanyagokat és sóit rendszerint orálisan vagy injekció útján adagoljuk. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítményt vagy sóját megfelelő gyógyászati lag elfogadható hordozókkal keverjük össze. A gyógyszerkészítmény előállításához a hatóanyagot egy hordozóval keverjük össze vagy hordozóval hígítjuk, vagy hordozóba zárjuk és a kikészített forma lehet kapszula, zacskó vagy más tartó, és ha a hordozó hígítószerként szolgál, akkor előfordulhat szilárd, félig-szilárd vagy folyékony halmazállapotban. Megfelelő hordozók például a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítő, gumiarábikum, kalciumfoszfát, alginátok, tragantmézga, zselatin, szirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxibenzoát, talkum, magnézium-sztearát vagy ásványolaj. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítményeket ismert módon formulázhatjuk és a készítmények a hatóanyagot az adagolás után gyorsan, folyamatosan vagy késleltetve adhatják le a szervezetben. Az adagolás módja szerint a fent megadott gyógyszerkészítményeket tablettává, kapszulává vagy szuszpenzióvá készíthetjük ki orális alkalmazás esetén és injekciós oldatokat állíthatunk elő parenterális alkalmazásnál. I. példa 7-Klór-5-fenil-2-(fenil-karbamoiloxi-amino)- 3H-1,4-benzodiazepin a) 1,43 g 7-klór-2-hidroxiamino-5-fenil-3H-l,4- benzodiazepint 25 ml dimetil-formamidban oldunk és szobahőmérsékleten 0,6 ml fenilizocianáttal elegyítünk. Az eiegyet 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióoldatot 200 ml jegesvízbe öntjük, 30 percig keverjük, leszívatjuk és vízzel jól átmossuk. Nagyvákuumban szárítjuk 40-50 °C-on, a kapott színtelen anyag 212-215 °C-on olvad. Termelés: 1,8 g. b) 7,5 g 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-tiont 125 ml dioxánban és 50 ml dimetilformamidban szuszpendálunk és 2,2 g nátriumhidrogén-karbonáttal és 1,8 g hidroxil-ammóniumkloriddal elegyítünk. 8 órás keverés után szobahőmérsékleten (vékonyrétegkromatográfiás kontroll) a terméket leszívatjuk és 2,8 ml fenilizocianátot adunk hozzá. Az eiegyet 30 percig keverjük és 200 ml vízbe csepegtetjük, majd leszívatjuk. Etanol és dimetil-forniamid elegyéből átkristályosítva színtelen kristályokat kapunk. Op.: 215-217 °C. Kitermelés: 4,6 g. 2. példa 7-Klór-2-(3-klórfenil-karbamoiloxi-amino)-5- feni!-3H-1,4-benzodiazepin a) 1,5 g 7-klór-2-hidroxiamino-5-feniI-3H-l,4- benzodiazepint 25 ml dimetil-formamidban oldunk és 0,6 ml 3-klórfenil-izocianáttal reagáltatunk. 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük az eiegyet (vékonyrétegkromatográfiás kontroll), majd 200 ml jegesvízbe öntjük,130 percig keverjük és leszívatjuk. Vákuumban szárítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk. 2,05 g színtelen kristályt kapunk. Op.: 157-159 °C. A hidroklorid metanol és dimetil-formamidból történő átkristályosítás után bomlás közben 210 “Cion olvad. b) 30 g 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-tiont 500 ml dioxánban szuszpendálunk és 17,6 g nátrium-hidrogén-karbonáttal és 7,2 g hidroxil-ammóniumkloriddal elegyítünk. Dimetilformamid hozzáadása után majdnem az egész anyag feloldódik. 8 órás keverés után szobahőmérsékleten (vékonyrétegkromatográfiás kontroll) az eiegyet 12,8 ml 3-klórfenil-izocianáttal elegyítjük. 1 óráig keverjük, vízzel elegyítjük és leszívatjuk. Etanolból történő átkristályosítás után színtelen kristályokat kapunk, melyek 158-159 °C-on olvadnak. Kitermelés: 17,4 g. 3 példa 7-Klór-2-(4-klórfenil-karbamoiloxi-amino)-5-feni!-3H-i,4-benzodiazepin 2 g 7-klór-2-hidroxiamino-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepintaz la. példában leírt módon 1 g 4-klórfenilizocíanáttal reagáltatunk. Op.: 200-203 °C (metanolból átkristályosítva). Kitermelés: 2,1 g. 4. példa 7-Klór-2'(2-trifluormetilfenil-karbamoiloxiamino)-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin 2 g 7-klór-2-hidroxiamino-5-feníl-3H-l,4-benzodiazepint az la. példában leírt módon 1 g 2-trifluormetil-fenilizocianáttal reagáltatunk. Termelés: 1,8 g színtelen kristály; op.: 190 “C (metanol/dimetil-formamidból átkristályosítva). Az 1. példa analógiájára állítjuk elő az 5-15. példákban felsorolt vegyületeket (lásd: 1. táblázat). 1. táblázat (Vili) általános képletű vegyületek Példa - szám X Y Op. (illetve bomláspont) 5. 3-CF3 H 95 °C (etanolból átkristályosít-6. 4-CF3 H va) 215-218 ”C (izopropanolból átkristályosítva) 7. 3-C3 i! 156 °C (etanolból átkristályositva) S. 4-CH3 H 220-22 í "C (etanolból átkristályosítva) 9. 2-F H 193-195 "C (etanolból átkristályositva) io. 4-C (CH3>3 H 221-223 'C (etanolból átkristályosítva) il. 3-Cl 4-CH3 218-220 °C (etanolból átkristályosítva) I2. 2-CH-j 6-CH3 198-200 ”C (etanolból átkristályosítva) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
