186889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbamoiloxi-amino-1,4-benzodiazepinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 186889 2 (VIII) általános képletü vegyületek Példaszám X Y Op. (illetve bomláspont) í.t. 3-C1 4-C1 218-219 °C (etanolból átkrislályosilva) 14. 4-C H 212-214 °C (etanolból átkristályosítva) 15. 2-crij 5-CHj 181-183 "C (etanolból átkristályositva) 16. példa 7-nitro-5-fenil-2-(fenil-karbamoiIoxi-amino)-3H-l,4-benzodiazepin 3 g 7-nitro-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-iiont 52 ml dioxánban és 40 ml dimetilformaniidban oldunk. 0,9 g nátrium-hidrogénkarbonát és 0,75 g hidroxil-ammónium-hidroklorid hozzáadása után az elegyet 8 órát keverjük (közben vékonyrétegkromatográfiásan kontrolláljuk), leszivaljuk és a szűrletet 1 ml fenilizocianáttal elegyítjük. Az elegyet 1 óráig keverjük, vízbe öntjük és a kiváló olajat elválasztjuk, etanoilal elegyítjük és a kristályos csapadékot leszívatjuk. Kitermelés: 1 g halványsárga kristályok; op.: 182-185 °C (bomlik). 17. példa 2-(3-klórfenil-karbamoiloxi-amino)-7-nitro-5- fenil-3H-l,4-benzodiazepin 3 g 7-nitro-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-tiont a 16. példában leírt módon 3-klórfenilizocianáttal reagáltatunk és az elegyet feldolgozzuk. Oszlopkromatográfiás tisztítás után 0,6 g sárga kristályt kapunk; op.: 123-125 °C (etanolból történő átkristályositás után). 18. példa 5-(2 klórfenil)-7-nitro-2-(feníl-karbamoiloxiamino)-3H-1,4-benzodiazepin 2 g 5-(2-klórfenil)-7-nitro-l,3-dihidro-2H-l,4- benzodiazepin-2-tiont a 16. példában leírt módon 0,8 g nátrium-hidrogén-karbonáttal és 0,7 g hidroxil-ammóniumkloriddal reagáltatunk. 8 órás keverés után szobahőmérsékleten 0,8 ml fenilizocianátot adunk hozzá, 1/2 óráig keverjük, majd vízzel kicsapjuk és a kicsapódó olajat etanoilal kristályosítjuk. Etanolból történő átkristályositás után 2 g sárga kristályt kapunk; op.: 201-203 °C. 19. példa 5-(2-klórfcnil)-2-(3-klórfeniI-karbamoiloxiamino)-7-nitro-3H-1,4-benzodiazepin 2 g 5-(2-klórfenil)-7-nitro-l,3-dihidro-2H-l,4- benzodiazepin-2-tiont a 18. példában leírt módon reagáltatunk 0,8 ml 3-klórfenil-izocianáttal és az ott leírt módon az elegyet feldolgozzuk. Kitermelés: 0,6 g sárga kristály; op.: 130-135 °C (etanolból álkristályositva). 20. példa 7-bróm-2-(fenil-karbamoiloxi-amino)-5-(2-piridil)-3H-l,4-benzodiazepin 3 g 7-bróm-5-(2-piridil)-l,3-dihidro-2H-l,4- benzodíazepin-2-tiont dimetil-formamid hozzáadása közben 60 ml dioxánban 1 g nátrium-hidrogénkarbonáttal és 0,8 g hidroxil-ammóniumkloriddal reagáltatunk és az elegyet 8 óráig keverjük. Ezután még 0,3 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,5 g hidroxil-ammóniumkloridot adunk hozzá és 30 percig 50 °C-on keverjük. Az elegyet hidegen leszivatjuk, 1 ml fenilizocianáttal elegyítjük és 1 óráig keverjük. A szokásos feldolgozás után 1,6 g színtelen kristály válik ki, melyeket etanolból átkristályosílunk. Op.: 190-192 °C. 21. példa % 7-bróm-2-(3-klórfenil-karbamoiloxi-amino)-5-(2-piridil)-3H-l,4-benzodiazepin A cím szerinti vegyületet a 20. példa szerint 3 g 7-bróm-5-(2-piridil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-tionból, majd 1,1 ml 3-klórfenil-izocianátból állítjuk elő. Kitermelés: 1,6 g; op.: 190-191 °C. 22. példa 7-klór-5-(2-fluorfenil)-2-(fenil-karbamoiloxiamino)-3H-1,4-benzodiazepin 2 g 7-klór-5-(2-fluorfenil)-l,3-dihidro-2H-l,4- benzodiazepin-2-tiont 40 ml dioxánban és 20 ml dimelil-formamidban 0,6 g nátrium-hidrogénkarbonáttal és 0,5 g hidroxil-ammónium-kloriddal reagáltatunk és az elegyet 8 óráig szobahőmérsékleten keverjük. További 0,2 g nátrium-hidrogénkarbonát és 0,2 g hidroxil-ammónium-klorid hozzáadása után az elegyet 1/2 óráig 50 °C-on keverjük, majd 0,8 ml fenilizocianátot adunk hozzá és így a szokásos feldolgozással‘0,7 g színtelen kristályt kapunk. Op.: 126-128 °C (izopropanolból történő átkristályosítás után). A 22. példa analógiájára állíthatjuk elő a 23-25. példák termékeit. 23. példa 7-klór-2-(3-klórfenil-karbamoiloxi-amino)-5-(2- fluorfenil)-2H-1,4-benzodiazepin Olvadáspont: 194-196 °C (etanolból történő átkristáiyosítás után). 24. példa 7-klór-2-(3-klórfenil-karbamoiloxi-amino)-5-(2-klórfenil)-2H-l,4-benzodiazepin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
