186889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbamoiloxi-amino-1,4-benzodiazepinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 ,’86889 . 2 rint. Ennek megfelelően az (V) általános képletű vegyületeket hidroxilaminnal vagy annak sójával, előnyösen dioxánban illetve dimetil-formamidban reagáltatjuk szükség esetén nátrium-hidrogénkarbonát hozzáadása közben, majd a (III) általános képletű izocianáttal reagáltatjuk a terméket. A (II) általános képletű vegyületeket eközben nem izoláljuk. 1 Különösen simán zajlik a (II) általános képletű vegyületek előállítása, ha a reakcióban frissen kristályosított hidroxilamint használunk (H. Lecher és J. Hofmann Chem. Ber. 55, 912. oldal (1922)). Az (V) általános képletű kiindulási anyagok előállítása részben az irodalomban szerepel (G. Archer és L. H. Sternbach, J. Org. Chem. 20. kötet, 231. oldal (1964); 3422091 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, illetve előállíthatók a (VII) általános képletű ismert amidok - ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti - foszforpenta-szulfiddal történő reagáltatásával piridinben 100 °C, vagy 2.4- bisz-(4-metoxifenil)-1,3-dictia-2,4-difoszfetán-2.4- diszulfiddal dioxánnal S. O. Lawesson szerint: Bull. Soc. Chim. Béig. 87, 229 (1978). A találmány kiterjed az eljárás azon foganatosítási módjaira is, amelyeknél az eljárás valamelyik fokán közbenső termékként kapott vegyületből indulunk ki és az ezt követő eljáráslépéseket hajtjuk végre, vagy pedig az eljárás valamelyik lépésénél félbeszakítjuk, vagy egy kiindulási anyagként használt vegyületet a reakciófeltételek között képezzük vagy reakcióképes származéka vagy sója formájában használjuk fel. Az (I) általános képletű vegyületeket a leírt eljárásokkal az (1) általános képletű vegyületek vagy savaddíciós sóik formájában izolálhatjuk. A sóknál előnyösen a gyógyászatilag elfogadható nem -toxikus, megfelelő savakkal képezett addíciós sókról van szó. Ilyen savak például a szervetlen savak, például sósav, brómhidrogén, jódhidrogén, salétromsav, kénsav vagy foszforsav, vagy szerves savak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, borkösav, maleinsav, glikolsav, tejsav, hidroximaleinsav, fumársav, oxálsav, citromsav, almasav, nyálkasav, benzoesav, szalicilsav, acetursav, embonsav, naftalin-l,5-diszulfonsav, aszkorbinsav, fenilecetsav, p-amino-szalicilsav, hidroxietán-szulfonsav, benzol-szulfonsav vagy szintetikus gyanták, melyek savas csoportokat tartalmaznak, például ioncserélő hatású gyanták. Az így kapott savaddíciós sót ismert eljárással a szabad vegyületté alakíthatjuk, például ha az előbbi vegyületet bázissal, például fémhidroxiddal, fémalkoholáttal, fémkarbonáttal, ammóniával vagy hidroxil-ioncserélővel vagy más megfelelő reagenssel kezeljük. A kapott savaddíciós sót ismert módon másik sóvá is alakíthatjuk, így például egy szervetlen savval képezett sót fémsóval, például nátrium-, bárium- vagy ezüstsóval reagáltathatunk olyan hígítószerben, amelyben a kapott szervetlen só nem oldódik, és így a reakcióközegből eltávolítható. Egy savaddíciós sót anioncserélővei is átalakíthatunk egy másik savaddíciós sóvá. Egy kvaterner ammóniumsót szabad bázis alkilhalogeniddel történő reagáltatásával állíthatunk elő. A 2533 575 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban vérkeringésre ható lakta m-oximkarbamátokat írnak le és a 2005176 valamint a 21 359595 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban és a 3 857854 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban nyugtató hatással összekötött félelemoldó hatású o úamino-3H-1,4-benzodiazepineket írtak le. Nem volt várható azonban, hogy a még le nem írt találmány szerint előállított (I) általános képletű karbamoi!oxi-amino-3H-l,4-benzodiazepinek olyan éles határt mutatnak az anxiolízis és a nyugtató hatás között. A felhasznált terápiás dózisoknál gyakorlatilag nyugtató hatás nem lép fel. A találmány szerint előállított vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat a Geller-konfliktus-tesztben (Punishment Discrimination) patkányon vizsgáltuk. Irodalom: I. Geller és tsai: Psychopharmacologia III. kötet, 374-385. oldal (1962): 100-120 g testsúlyú Wistar-féle nősténypatkányok egy ún. Skinner-dobozban megtanulják tejjutalmazásért egy nyomógomb megnyomását. Egy bizonyos betanulási fázis után lassan csökkentjük az egy nyomásra eső tej-jutalmazás gyakoriságát. Ehhez még egy hangfázis jön, amelyben a jutalmazás egy könnyű elektromos lábsokkal kapcsolódik össze a talajrács fölött. Átlagosan 6-8 hetes edzés után a legtöbb állat elérte a tréningkritériumot, azaz a sokkmentes fázisban 10 perc alatt 100-200 lenyomás következik be folyamatosan és a sokkfázisban ez a nyomássürüség 3 percenként 4-5 lenyomásra csökken. Mielőtt a vegyületeket ezekbe a dobozokba elhelyezzük, a találmány szerint előállított vegyületeket 30 perccel korábban per os adagoljuk. Ha a sokkfázisban a lenyomások száma az edzési értékekhez képest megnő, akkor ezt a vizsgált anyag szorongásfeloldó hatásaként kell értékelni, míg ha ennek a lenyomásnak a sűrűsége a sokkmentes fázisban csökken, akkor ez nyugtató hatásról tanúskodik. A. készítmény befolyása alatt tapasztalt lenyomások sűrűségét a kontrollértékekhez képest százalékosan adjuk meg, a szignifikanciát egy nem-parametrikus teszttel, az ún. WILCOXON-matched pairs signed ranks-teszttel végeztük (S. Siegel, Non Parametric Statistics, 75-83. oldal). Legtöbbször a minimális hatásos dózist is megadtuk (MED). A találmány szerint előállított vegyületek 10-50 anxiol mg/kg p.o. adagolásnál meglepően fokozzák a lenyomások sűrűségét a sokkfázisban, míg a sokkmentes fázisban 100 mg/kg p.o. dózisig nem figyeltünk meg nyugtató hatást. A találmány szerint előállított vegyületek tehát új anxiolitikumok, miközben a szorongást megszüntetik, de nem idéznek elő nyugtató hatást. A vegyületek toxieitásu igen alacsony. LD50-értékek (i.p. egéren) általában 1000 mg/kg felett vannak. A találmány szerint előállított vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik igen tág dózishatáron belül hatásosak és az adagolt dózis különböző tényezőktől, például az alkalmazott vegyülettől, a kezelendő emlősállat állapotától, típusától és nagyságától függ. A napi dózis felnőtt embernél rendszerint 1-60 mg között változik. A teszt-állatok, például egerek vagy patkányok 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 3
