186889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbamoiloxi-amino-1,4-benzodiazepinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 186 689 2 A találmány tárgya eljárás karbamoiloxi-aminovegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az új karbamoiloxiamino-vegyületek szorongásoldó hatásúak anélkül, hogy nyugtatóhatást fejtenének ki. Az új vegyületeket (I) általános képlettel, illetve a tautomer formát az (IA) általános képlettel jellemezhetjük. A találmány szerint az (I) illetve (IA) általános képletű karbamoiloxi-amino-csoportot tartalmazó 1,4-benzodiazepineket, illetve azok fiziológiailag elfogadható sóit állítjuk elő - ahol a képletben R1 jelentése halogénatom, nitro- vagy trifiuormetil-csoport; R2 jelentése fenil-, piridil-csoport, vagy halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal egyszeresen szubsztituált fenil-gyürű; R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, mono- vagy díalkil-karbamoiloxi-csoport és R4 jelentése fenil- vagy halogénatommal, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatommal, trifluormetil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxikarbonil-csoporttal, egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilgyűrü. Az (I) és (IA) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3 jelentése a fenti - (III) általános képletű izocianáttal vagy valamely (IV) általános képletű reakcióképes karbaminsav-származékkal - ahol X jelentése halogénatom vagy fenoxicsoport és R4 jelentése a fenti - reagáíiatunk; b) vagy valamely ÇV) általános képletű vegyületet -ahol R\ R2 és R3 jelentése a fenti - hidroxilaminnal vagy a hidroxilamin sójával reagáltatunk, mely utóbbiból a reakció során bázis szabadul fel és ezután (III) általános képletű izocianáttal vagy (IV) általános képletű karbaminsav-származékkal reagáltatok; vagy c) valamely (V) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű O-acilezett hidroxilaminnal - ahol R4 jelentése a fenti - reagáltatunk. Az a) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületből és izocianátból 0-120 °C-on, előnyösen 20-80 °C-on állítjuk elő iners aprotikus oldószerben, előnyösen éterben, például dioxánban, tetrahidrofuránban, 1,2-dimetoxietánban, dietilénglikol-dimetiléterben vagy dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy hexametil-foszforsavtriamidban. A reakció befejeződése után a terméket leszűrjük és hidegvíz hozzáadásával az elegyből kicsapjuk. Adott esetben az oldószert előzőleg vákuumban lepároljuk és csak azután elegyítjük vízzel. A nyersterméket oldószerből történő átkristályosítással tisztíthatjuk. A (II) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű karbaminsav-halogenidekkel iner oldószerben, előnyösen toluolban, dioxánban, tetrahidrofuránban, 1,2-dimeíoxietánban, dimetilformamidban, kloroformban vagy metilén-kloridban reagáltatjuk. Adott esetben előnyös lehet bázis, például alkálifém-hidroxid, alkálifém-alkoholát, heterociklusos nitrogén-bázis, például piridin vagy tercier aminok, előnyösen trietilamin vagy etildiizopropilamin hozzáadása. A reakciót -10 és 60 °C, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet között végezzük. A (II) általános kép* letü vegyületeket alkoholban, előnyösen metanolban reagáltatjuk karbaminsav-fensiészterrel. A reakció hőmérséklete a szoba hőmérséklete és az oldószer forráspontja között van. A b) eljárásnál az (V) általános képletű vegyületet inert aprotikus oldószerben reagáltatjuk hidroxilamin-oldattal. Adott esetben a hidroxilamint in situ szabadíthatjuk fel hidroxilamin-savaddícíós sóból savmegkötőszer, például alkálifém-hidroxid, -karbonát, -hidrogénkarbonát, -alkanolát, heterociklusos nitrogén-bázis, például piridin vagy tercier amin, előnyösen alkálifém-hidrogénkarbonát, különösen nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával. A reakciót szobahőmérsékleten vagy mérsékelten magas hőmérsékleten 60 °C-ig terjedő hőmérsékleten végezhetjük. A reakcióidő szobahőmérsékleten 2-24 óra, előnyösen a reakcióelegyet éjjel szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A (III) általános képletű izocianát hozzáadása előtt az elegyet leszűrjük és az a) eljárásváltozatnál megadott módon feldolgozzuk. A c) eljárásnál az (V) általános képletű tiovegyületet a (VI) általános képletű O-acilezett hidroxilaminnal oldószerben, előnyösen alkoholban, például metanolban vagy izopropanolban reagáltatjuk. Előnyös lehet a dimelil-formamidot, dioxánt, tetrahidrofuránt vagy dietilénglikol-dimetilétert alkalmaznunk. Az R4 szubsztituenstől függően - 10 °C -60 °C, előnyösen 0 °C - szobahőmérséklet közötti hőfokon dolgozhatunk. Az O-acilezett (IV) általános képletű hidroxilaminokat G. Zinner és társai Archiv der.Pharmazie, 303. kötet," 317. oldal (1970) szerint az O-acilezett acethidroximsav-etilészterből állíthatjuk elő (1. reakcióvázlat). A (VI) általános képletű O-acilezett hidroxilaminokat előnyösen sóik, különösen hidrokloridjaik formájában alkalmazzuk. Az O-acilezett hidroxilaminok reakciójánál savmegkötőszerként például alkáiifém-hidroxidot, -karbonátot, -hidrogénkarbonátot, -alkoholátot, heterociklusos nitrogénbázist, például piridint vagy tercier amint, előnyösen alkálifém-hidrogénkarbonátot, különösen nátrium-hidrogén-karbonátot használhatunk. A (II) általános képletű kiindulási, anyagok - ahol R3 jelentése hidrogénatom - szintézise ugyan elvileg le van Írva a 2005 176 és 21 35595 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratokban, valamint a 3857854 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, azonban annak alapján csak részben oldható meg a szintézis. Ezekben a szabadalmi leírásokban a (II) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű tiolaktámokból és hidroxil-ammóniumkloridból, valamint nátrium-hidrogén-karbonátbó! állítják elő forrásban lévő metanolban 2 óra alatt. Megállapítottuk, hogy ilyen feltételek mellett nagy mennyiségben keletkeznek melléktermékek, melyeket csak költségek oszlopkromatográfiás tisztítással választhatunk el. Ezenfelül a (II) általános képletű vegyületek savérzékenynek mutatkoztak. Új módszert találtunk a b) eljárásváltozat sze5 IC 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
