186887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-[imidazo-tiadiazolil-, -oxadiazolil-, -triazolil- vagy -tiazolil]-alkénsavak és amidok előállítására
18í887 2 ! 180-250 g súlyú SPF-Wistar törzshöz tartozó hím patkányokon vizsgáljuk éhgyomorra, ellenőrizzük a vizsgálati vegyületeknek a fenolvörös vérszintre kifejtett hatását. A vizsgálatot Kreppel módszere szerint végezzük [lásd: E. Kreppel: Med. exp. 1, (1959), 285-289]. 8-8 állatnak 75 mg/kg fenolvöröst adunk be 5 ml/kg konyhasóoldatban intraperitoneálisan; mintegy 30 perccel ezt megelőzően az állatoknak vagy 0,5%-os tilóz-szuszpenzóból 10 mg/kg-ot adunk be (kontrollként) vagy a tilózszuszpenzió segítségével 100 mg/kg vizsgálati anyagot juttatunk be az állatoknak. A fenolvörös beadását követő 30, 60 és 120 perc elteltével a retroorbitális vénaplexusból plazmát veszünk ie. A vizsgálatot a kísérleti anyag beadását követő 60, 90 és 150 perc után megismételjük. A levett plazmához nátrium-hidroxidot adunk, majd az extinkciót 546 nmen fotométerrel (Eppendorf) ellenőrizzük. Emelkedett húgysavtartaíom elleni hatásról beszélünk abban az esetben, ha az extmkció értéke lényegesen magasabb a vizsgálati csoportban mint az összehasonlító csoportban. A találmány szerinti új vegyületeket a gyógyászatban alkalmazhatjuk. Orális vagy parenterális alkalmazás esetében a vegyüleíek fokozott víz- és sókiválasztást idéznek elő, ezért a vegyületek ödémás és magas vérnyomású állapotok kezelésére alkalmasak, továbbá használhatók toxikus vegyületek kimosására is. A vegyületek alkalmazhatók akut veseelégtelenség esetében is. E vegyületek különösen előnyös hatást mutatnak magas húgysavíartalom ellen. A találmány szerinti új vegyületeket ismert módon alakíthatjuk át készítménnyé: előállíthatunk tablettákat, kapszulákat, drazséi, granulátumot, szirupot, emulziót, szuszpenziót, oldatokat. Ezek előállításához közömbös, nem toxikus, gyógyászatilag megfelelő hordozóanyagokat vagy oldószereket használunk. A készítmények a terápiásán hatásos vegyületeket 0,5-90 súly% koncentráció tartalmazzák. A készítményeket oly módon állítjuk elő, hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy hordozóanyaggal, adott esetben egy emulgálószer és/vagy diszpergálószer igénybevételével hígítjuk; amennyiben hígítószerként vizet használunk, adott esetben az oidás elősegítésére szerves oldószert is alkalmazhatunk. Segédanyagként alkalmazhatjuk például az alábbiakat: víz, nem toxikus szerves oldószerek, mint például paraffinok (például kőolajfrakciók), növényolaj (például föidimogyoró/szezámolaj), alkoholok (például etilalkohol, glicerin), gükolok (például propilén-glikol, polietilén-glikol), szilárd hordozóanyagok, mint például természetes kőzetzúzalék (például nagydiszperzitású kovasav, szilikátok), cukrok (például nyers-, tej- vagy szőlőcukor), emulgeálószerek, mint nem ionos vagy anionos emulgeátorok (például politetilén-zsírsavészterek, polioxi-etilén-zsiralkohol-éíerek, alkil-szulfonátok vagy aril-szulfpnátok), diszpergálószerek (mint például lignin, metilcellulóz, keményítő és polivinil-pirrolidon), csúsztatószerek (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátriumlaurin-szulfát). A készítmények felhasználása szokásos módon történik, célszerűen orálisan vagy parenterálisan. Az orális alkalmazásra szánt tabletták az említett hordozóanyagokon kívül tartalmazhatnak adalékanyagokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot, kalcium-foszfátot, különféle segédanyagokat, mint keményítő, célszerűen burgonyakeményítő, zselatin, satöbbi. Ezen túlmenően a tablettákhoz adhatunk csúsztatószereket, mint magnéziumszlearátot, nátriumlauril-szulfátot és talkumot. Orális felhasználásra szánt vizes szuszpenziók és/ vagy elíxírek esetében a hatóanyaghoz a fent említett segédanyagokat, továbbá különféle ízjavítókat és színezékeket adhatunk. Parenterális célokra szánt oldatokhoz megfelelő, folyékony hordozóanyagot alkalmazunk. A parenterális felhasználás előnye, hogy a találmány szerinti vegyületek sói vízben jól oldódnak. A sókat oly módon állítjuk elő, hogy a találmány szerinti vegyületekből megfelelő oldószer segítségével oldatot készítünk és ehhez ekvimoláris mennyiségű nem toxikus, szervetlen vagy szerves bázist adunk. Példaként említjük meg a nátronlúgot, kálilúgot, etanoiamint, dietanolamint, trietanol-amint, aminotri-hidroximetil-metánt, glukoz-amint, N-metilglukoz-amint. Ezek a sók orális célra is felhasználhatók, amennyiben a sók a fölszívódást kívánság szerint gyorsítják vagy lassítják. A fentieken túlmenően az alábbi sókat említhetjük meg magnézium-, kalcium-, alumínium- és vassó. Általában előnyös, ha parenterális célra 0,05-100 mg/kg, célszerűen 0,1-10 mg/kg testsúly dózist adunk. Orális célra a célszerű napi dózis 0,0-500 mg/kg, célszerűen 0,5-100 mg/kg testsúly Némely esetben a fent megadott mennyiségtől el kell térni, "például a kísérleti állatok súlyától, a beadás módjától, az állat fajtájától, individuális különbségekből, a gyógyszerrel szemben mutatott egyéni eltérésektől, a beadás időpontjától és időközeitől függően. Némely esetben előfordul, hogy a fent megadott mennyiségeknél kisebb dózis is elegendő, egyes esetekben a felső határértékeket is túl keli lépni. Nagyobb mennyiségek alkalmazása esetében célszerű azt kisebb adagokra, egy napon belül elosztva beadni. A fent megadott dózisértékek kellő útbaigazítást adnak mind a humán, mind az állatgyógyászatban. A találmány szerinti eljárásnál felhasznált (ÍÍI) általános képlett! foszfonát-vegyűletek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő [lásd: Shahak I. és társai, 1st. J. Chem. 7, 585 (1969)]. Az a) eljárásnál alkalmazott erős bázisként az alábbiakat említhetjük meg: alkáli-hidridek, mint nátrium-hidrid, kálium-hidrid, lítium-hidrid, alkáli-alkoholátok, mint nátrium-etilát, kálíum-etilát vagy kálium-metilát vagy alkálifém-alkilek, mint metil-lítium vagy butil-lítium. A b) eljárásnál felhasznált (IV) általános képlett! acetamid-származékok ismertek vagy ismert módon állíthatók elő [lásd: a) Brit. Pat 715 896 (1954); C. A. 49, 13290 d (1955); b) DBP 1 142859 (1960); C. A, 59, 7377 c (1963)]. A d) eljáráshoz célszerűen savas vagy bázikus katalizátorokat alkalmazunk, ezek közül megemlitjiik a bázikus aminokat, mind a dialkil-amino-5 10 15 2Û 2b 30 35 40 4L 50 55 60 65 4
