186887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-[imidazo-tiadiazolil-, -oxadiazolil-, -triazolil- vagy -tiazolil]-alkénsavak és amidok előállítására
186 88" 2 besugárzással cisz konfigurációjú vegyületekké alakítjuk. A kiindulási vegyületektől függően a találmány szerinti vegyületek különféle sztereoizomer formában fordulhatnak elő, amelyek egymás tükörképei (enantiomerek) vagy nem tükörképei (diasztereomer). A találmány tárgyához tartoznak az antipodok, a racém'alakok, továbbá a diasztereomer elegyek előállítása is. A racém alakokat éppen úgy, mint a diasztereomer alakokat ismert módon szétválaszthatjuk komponenseikre [lásd: Eliel e. L.: Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, (1962)]. Ezen túlmenően az oldalláncban lévő kettőskötés következtében Z/E-izomerek állíthatók elő, ezek előállítása is a találmány tárgyához tartozik. E vegyületek ismert módon állíthatók elő, illetőleg ismert megoldással egymássá átalakíthatok. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletü karbonil-származékok nem ismertek, de analóg módon állíthatók elő ismert megoldásokkal: aj módszer: Pentimalli L. és társai: Boll. Sei. Fac. Chim. Ind. Bologna 23, 181 (1965); Chem Abstr.: 63, 17848 e (1965). b) módszer Bower D. és társai: J. Chem. Soc. 1955, 2834. c) módszer: Beyer H. és társai: Z. Chem. 2, 152 (1962). d) módszer: Kano S.: Yakugu Zasski 92, 935 (1972). Az (V) általános képletü vegyületek közbenső termékként alkalmazhatók egyéb, (I) általános képletü vegyületek előállításához. E vegyületek maguk is vérnyomáscsökkentő hatást, ezenkívül diuretikus és húgysavesökkentő hatást mutatnak. E vegyületeket előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü karbonil-vegyületet - ahol X, Y, R1, R2 és R3 jelentése a fenti - valamely (VII) általános képletü foszfonát-vegyülettel, ahol R4, R8 és R9 jelentésen a fenti és R' jelentése adott esetben szubsztituált alkil- vagy aralkilcsoport, alkénsav-észterré alakítunk, majd e vegyületeket bázis jelenlétében elszappanosítjuk a megfelelő (V) általános képletü alkénsavakká [lásd: Wadsworth W. S. és társai: JACS 83, 1733 (1961)]; vagy valamely (VIII) általános képletü aldehid-vegyületet, ahol X, Y, R1 és R2 jelentése a fenti, valamely (IX) általános képletü malonsavval, ahol R4 jelentése a fenti, közömbös szerves oldószer jelenlétében és adott esetben valamely kondenzációs szer jelenlétében kondenzálunk [lásd: Jones G.: Org. Reactions, 15, 204 ff]. A találmány szerinti vegyületek közül elsősorban azokat az (I) általános képletü vegyületeket, illetőleg gyógyászatilag megfelelő sókat és sztereoizomer alakokat említjük meg, melyek a példák között is szerepeinek. Az új találmány szerinti vegyületek meglepő módon erős biológiai hatást mutatnak. A vegyületek kifejezett diuretikus és só-hajtó hatással rendelkeznek, ennélfogva diuretikumként és só-hajtó szerként, továbbá magas vérnyomás elleni szerként kerülnek felhasználásra. Az egereken, patkányokon és kutyákon végzett állatkísérletek azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületeket orálisan adva már 10 mg/kg dózis alatt kifejezett diuretikus és só-hajtó hatással rendelkeznek, ugyanakkor e vegyületet az állatok jól tolerálják. A technika állása alapján ezek az előnyök nem voltak várhatók. A találmány szerinti vegyületek meglepő és előnyös hatását az alábbi kísérleti módszerekkel ellenőrizhetjük. A) Vérnyomáscsökkentő hatás patkányokon A vérnyomásra kifejtett hatást Breuniger szerint, magas vérnyomással rendelkező patkányokon (aranyfólia) vizsgáljuk. [H. Breuniger: Kisállatok vérnyomásának mérése, Arzneimittelforsch. 6, 222-225 (1965)]. B) Diuretikus hatás vizsgálata patkányokon 150-250 g súlyú hím patkányoknak (SPF, Wistar törzs, n értéke 4 pár állat) éhgyomorra 10 ml/kg 0,5%-os tilóz-szuszpenziót adunk be per orálisan. 100 mg/kg vizsgálati anyagot 10 ml/kg tilóz-szuszpenzióhoz adunk, majd ezt per orálisan adjuk be. Az állatoknak a vizsgálati anyagot nyelőcsőszondával juttatjuk be. Az állatokat ezután anyagcserevizsgáló ketrecbe visszük, és a vizelet-, továbbá elektrolit-kiválasztást 6 órán keresztül vizsgáljuk. (A NA+ és K+-ion meghatározása láng'otometriásan történik. C) Diuretikus hatás vizsgálata kutyákon Nőstény vizslákon éhgyomorra hólyag-katéterezést végzünk, a vizelet- és elektrolit-kiválasztást 180 percen keresztül ellenőrizzük (30 percenként frakcionálva). Az állatok eközben intravénás elektrolit-infúziót kapnak; a vizsgálat elején a vizsgált vegyületet 0,5%-os tilóz-szuszpenzióban feloldva l ml/kg-os dózisban adjuk be orálisan. A vizeletet Na- és K-ionokra, klórtartalomra és bikarbonát-tartalomra vizsgáljuk, ellenőrizzük továbbá a vizelet pH-ját. D) Diuretikus hatás vizsgálata egereken 20-25 g súlyú SPF egereknek (n = 6x3 állat/ ketrec) 100 ml/kg dózisban 0,5%-os tilóz-szuszpenziót adunk be kontrollként. A vizsgálati anyagot tilóz-szuszpenzióban feloldva 100 mg/kg dózisban adjuk be orálisan. A vizelet-, a nátrium- és káliumion-, illetőleg a húgysav-kiválasztást 2 és 4 órán keresztül anyagcsereketrecben ellenőrizzük. E) Fenolvörös-retenció vizsgálata patkányokon Az emelkedett húgysavtartalom elleni hatást 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
