186877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, luteinizáló hormont felszabadító hormon antagonisták és savaddiciós sóik előállítására
mázni, mely meggátolja a LH és a FSH felszabadulását anélkül, hogy bármely káros mellékhatása lenne. Ez a dózis előnyösen 0,01-10 mg/testsúly kg parenterális adagolás esetén és 0,5-100 mg/testsúfy kg enterális adagolás esetén. Ezen a dózistartományon belül parenterális adagolás esetén 0,025-2,5 mg/ testsúly kg, enterális adagolás esetén 1-25 mg/testsúly kg a hatásos eredmény elérése céljából legalkalmasabb dózis. Orron át, cseppek vagy permet formájában való adagolás esetén az (I) általánős képletű vegyülete-ket előnyösen steril vízben készült oldatuk formájában alkalmazzuk. Az oldat más oldott anyagokat, például puffereket, tartósítószereket valamint az oldat izotóniássá tételéhez szükséges mennyiségű gyógyászati célra alkalmas sót vagy glukózt is tartalmazhat. Az orron át történő adagolás esetén szükséges dózis 1,0-10 mg/testsúly kg, előnyösen 1,0 mg/testsúly kg. Az (I) általános képletű vegyületck alkalmazhatók orrba vagy hüvelybe bevitt vagy befújt porok formájában. Ilyen célra a dekapeptidet finom eloszlású anyag formájában használjuk valamely ugyancsak finom eloszlású, gyógyászati célra alkalmas szilárd hordozóanyaggal. Ilyen hordozóanyag lehet például valamely finom eloszlású poli-(etilénglikol), mint a „Carbowax 1540” márkanéven forgalomban lévő poli(etilén-glikol), finom eloszlású laktóz, hüvelybe való bevitel esetén előnyösen igen finom eloszlású szilícium-dioxid, mint például a „Cab-O-Sil” márkanéven forgalomban lévő szilicium-dioxid. A készítmények tartalmazhatnak még más finom eloszlású segédanyagokat, például tartósítószereket, pufiereket vagy felületaktív anyagokat is. A nyelv alá vagy hüvelybe helyezendő készítmények előnyösen szilárd kiszerelésűek, például nyelv alá helyezendő tabletták vagy hüvely labdacsok vagy kúpok. Ezek a készítmények elegendő menynyiségű szilárd kötőanyagot, például keményítőt, laktózt, bizonyos fajtájú anyagokat, puffereket és síkosító, dezintegráló vagy felületaktív anyagokat vagy kúpok készítésére szokásosan alkalmazott félszilárd kötőanyagokat tartalmaznak. Ilyen kötőanyagokra az alapvető gyógyászati szakirodalomban található példák (lásd például: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mac.k Publishing Company, Easton, Pa., 1970). Gyakran kívánatos valamely (I) általános képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó készítmény hosszú időtartamon át való alkalmazása tartós hatású, késleltetett hatású vagy depó készítmény formájában. Az ilyen készítmények a hatóanyagot valamely a testnedvekben kevéssé oldódó, gyógyászati célra alkalmas sója formájában - az ilyen sókra a későbbiekben adunk példákat - vagy a hatóanyagot vízoldható formában, valamely, annak gyors felszabadulását gátló vedőhatású hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. Utóbbi esetben például a vegyület nem antigén hatású, részben hidrolizált zselatinnal viszkózus oldat formájú készítménnyé alakítható, vagy gyógyászati célra alkalmas szilárd hordozón, például cink-hidroxidon adszorbeálható, és gyógyászati célra alkalmas folyékony vivőanyaggal szuszpendálva adagolható, vagy a dekapeptid védő, nem antigén hatású hidrokolloidokkal, például karboxi-metil-cellulózzal, poli(vinil-pirrolidon)-nal, nátrium-algináttal, zselatinnal, poligalakturonsavakkal - mint például a pektin - vagy egyes mukopoliszacharidokkal és vizes vagy nemvizes, gyógyászati célra alkalmas folyékony vivőanyagokkal, tartósítószerekkel és/ vagy felületaktiv anyagokkal gél vagy szuszpenzió formájú készítményekké alakítható. Ilyen készítményekre az előbbiekben megadott „Remington’s Pharmaceutical Sciences” irodalmi helyen találhaók példák. Tartós és késleltetett hatású készítmények nyerhetők a találmány szerint előállított vegyületekből oly módon is, hogy gyógyászati célra alkalmas anyaggal például zselatinnal, poli(vinilaikohol)-lal vagy etil-cellulózzal bevonva mikrokapszulákat készítünk belőlük. További bevonószerként alkalmazható anyagok és a mikrokapszufák készítésére alkalmas eljárás leírása található Herbig, J. A. in Encyclopedia of Chemical Technology, Vol. 13, 2nd ed., Wiley, New York, 1967, pp. 436-456 irodalmi helyen. Ezeket a készítményeket, valamint a vegyület testnedvekben mérsékelten jldódó sóit szuszpenzió formájában tartalmazó készítményeket úgy állítják elő, hogy belőlük naponta 0,01-10 mg/testsúly kg mennyiség szabaduljon fel. Ezeket a készítményeket előnyösen intramuszkuláris injekció formájában alkalmazzák. Alternatív megoldásként az előzőekben felsorolt szilárd kiszerelésű készítmények némelyikéből, például a vegyület egyes vízben rosszul oldódó sóiból vagy a vegyület sójának szilárd hordozón lévő diszperziójából vagy szilárd hordozón lévő adszorbátumból - például etilén-glikol-metakrilátból vagy hozzá hasonló monomerből készült kereszíkötésekkel bíró polimer semleges hidrogéljében (mint az a 3 551 556. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szerepel) is létrehozhatók pellet formájú készítmények, melyekből közelítőleg az előzőekben megadott mennyiségű hatóanyag szabadul fel, ezek a készítmények szubkután vagy intramuszkuláris injekció formájában vihetők be. Ugyancsak késleltetett, hosszú időn át tartós hatás érhető el, ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet hüvelyen belüli eszközként vagy időszakos implantátumként, például olyan polimerből készült tartályban alkalmazzuk, melynek permeabilitása 0,001-0,5 mg/testsúly kg/nap hatóanyag felszabadulását teszi lehetővé. Erre a célra alkalmas polimer például a nem irritáló szilikon, mint a polisziloxán, például a „Silastic” márkanéven forgalomban lévő sziloxán vagy valamely, az előzőekben ismertetett polimer semleges hidrogélje. Az ilyen hosszú ideig ható, hüvelybe helyezhető vagy implantátumként alkalmazott készítmények előnye, hogy eltávolíthatók, ha a kezelést meg kívánjuk szakítani vagy be akarjuk fejezni. A dekapeptid kémiai szintézise során az egyes oldalláncokat védő csoportok megválasztásánál a következő szabályokat kell figyelembe venni: a) a védőcsoportnak ellenállónak kell lennie a reagenssel és azokkal a reakció körülményekkel szemben, melyeket az egyes szintézislépések során az a-amino-csoportot védő csoport eltávolítására választunk; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
