186877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, luteinizáló hormont felszabadító hormon antagonisták és savaddiciós sóik előállítására
186 877 2 glikol tartalmú sóoldatban levő pepiid ovulációt gátló aktivitását ismertetjük. (A referencia-peptid 20% propilén-glikolt tartalmazó sóoldatban volt.) I. táblázat Peptid dózis Hg s. c. Ovuláció gátlás % N-Ac-jD-4-Cl-Phe1-2, D-Trp3 7,5 88 D-Phe6, D-Ala,0l-LH-RH (referencia fehérje) 3 0 N-Ac-[D-4-C!-Phe'-2. D-Trp3 15 100 D-Lys6. D-Ala1 °]-LH-RH 7,5 100 NT-Ac-[D-4-Cl-Phe12, D-Trp3 3 50 D-Arg6, D-AlaI0]-LH-RH 5 100 N-Ac-[D-4-Cl-Phe'-2, D-Trp3 3 67 D His6, D-Ala10]-LH-RH 3 22 ,-A,c-[D-3-(2-naftil)-Alal, 3 100 b-4-Cl-Phe2, D-Trp3, ■i-Arg6, D-Ala’-°]-LH-RH 1 77 gyomorszondán át 2 mg/ml/patkány mennyiségben beadva. Vivőanyag_______________ _____Ovuláció gátlás % 40% propilén-glikol liponv.dban és 1000 I. U. trazilol orálisan__________________________0 40% propilén-glikol kókuszolajban és 1000 I. U. trazilol 0 IV. táblázat A találmány szerinti eljárással előállított N-Ac[D-4-Cl-Phe1-2, D-Trp3, D-Arg6, D-Ala1 °j-LH-RH 15 peptid ovulációt gátló aktivitása a pepiidet prooestrus előtt 14.Ü0h-kor gyomorszondán át 2 mg/ml/ patkány mennyiségben beadva. Vivőanyag____________________________Ovuláció gátlás % 40% propilén-glikol sóoldatban es 1000 I. U. trazilol 100 40% propilén-glikol kókuszolajban cs 1000 I. U. trazilol 100 10 A II. táblázatban a kukoricaolajban szuszpem iáit peptid ovulációt gátló aktivitását ismertetjük. II. táblázat Peptid dózis J4g s. c. Ovuláció gátlás % M-Ac-[D-Phe12, D-Trp V’]-LH-RH ■ Lásd: Biochem. Biophys. Res. Commun. 86, 1226, 250 100 1979) N-Ac-P-4-Cl-Phe1-2, D-Trp3 100 40 D-Phe6, D-Ala 10j-LH-RH .'Lásd: Vizsgálat alatt álló árs-bejelentés) 3 0 [4-Ac-[D-4 Cl-Phe1’2, 3 100 D-Trp3, D-Argö, 1,5 90 D-Ala1 °]-LH-RH N-Ac-[D-4-Cl-Phe’-2, D-Trp3, D-Lys6, 0,750 40 D-Ala 10]-LH-RH 3 70 A korábban ismert peptidekke! ellentétben a találmány szerinti eljárással előállított pc-ptidek orális adagolás esetén meglepően nagy aktivitást mutatnak. Az orális adagolás esetén kifejtett ovulációt gátló hatást a peptid beadása előtt 24 órán át éhezhetett patkányokon vizsgáltuk. A peptidet a megfelelő vivőanyagban feloldottuk vagy emulgeáltuk, és 1 ml oldatot vagy emulziót adtunk be gyomorszondán át. III. táblázat N'-Ac-[D-4-Cl-Phe'-2, ,D-Trp3, D-Phe6, D-Aia10]-LH-RH referencia-peptid ovulációt gátló aktivitása a peptidet prooestrus előtt d. e. 9.30h-kor 25 A találmány szerinti eljárással előállított peptidek LH-RH antagonista hatásuk folytán mind a humán gyógyászatban, mind az állatgyógyászatban hasznosak. Az (l) általános képletü vegyületek alkalmasak például emlősök hipofízis gonadotrop 30 hormonjainak nem kívánt fiziológiás jelenlétéből .dódó rendellenességek, betegségek kezelésére, ilyenek például az idő előtti pubertás, a hormondependens daganatok, például a prosztata, az emlő, a petefészek és a here rossz- vagy jóindulatú 35 daganatai, a hirzutizmus, az akne, az amenorrhea, például a másodlagos amenorrhea, az endometrió- 7.is és a petefészek és az emlő cisztás megbetegedései mind állatoknál, mind embereknél. Ugyancsak hasznosak az (I) általános képletü vegyületek a 40 peteérés szabályozására, így fogamzásgátló szerként, például közösülés előtt vagy után használt ogamzásgátlóként, állatállomány ivarzási szakának szinkronizálójaként, és a „ritmus” módszer fejlesztésére. Hasznosak még ezek a vegyületek nők 45 gonadotrop hormonjainak szabályozására a klimaxos időszakban, follikulus stimuláló (FSH) és luteinizáló hormonjuk (LH) szabályozására a klimax idején és azt követően. Ha valamely (I) általános képletü vegyiiletet 50 - előnyösen savaddíciós só formájában - humán vagy állatgyógyászati célra használunk, azt szisztémás hatású szerként orálisan, szubkután vagy intramuszkuláris injekció formájában, nyelv alá helyezve, orrba vagy hüvelybe juttatva alkalmazzuk 55 valamely gyógyászati célra alkalmas vivő- vagy hordozóanyaggal kialakított készítmény formájában. Az (1) általános képletü vegyületek szükséges napi adagja az adagolás módjától és a kezelt betegtől fúg- 60 gően változó. A kezelést általában célszerű az optimális dózis alatti kis mennyiség adagolásával kezdeni. Később a dózist lassan, fokozatosan növeljük, míg az adott körülményeknek megfelelő optimumot elérjük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyülete- 65 két általában olyan dózisban a legcélszerűbb alkal-4
