186877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, luteinizáló hormont felszabadító hormon antagonisták és savaddiciós sóik előállítására
186877 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű - a képletben X jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport; R1 jelentése D-4-halogén-Phe, D-Trp vagy D-3- (2-naftil)-Ala; R2 jelentése D-4-halogén-Phe; R3 jelentése D-Trp; R4 jelentése D-Arg, D-Lys, D-His vagy D-Orn és R5 jelentése Gly vagy D-Aia -luteinizáló hormont felszadító hormon (a továbbiakban LH-RH) antagonista hatású LH-RH analóg peptidek és savaddíciós sóik előállítására és ezen analógokból vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikból gyógyászati célra alkalmas nordozó és/vagy segédanyagokkal gyógyászati készítmény előállítása. A LH-RH szerkezete: p-G!u-His-Trp-Ser-Tyr- C il y-Leu- Arg-Pro-Gly-NH2. A találmány szerint előállított LH-RH analógok szerkezete abban tér el a LH-RH szerkezetétől, hogy a peptidláncban az L, 2. és 6., adott esetben a 3. és a 10. aminosav-maradékokat más aminosavmaradékok helyettesítik. A kutatók már több éve foglalkoznak a LH-RH dekapeptidre szelektív, hatékony antagonista keresésével. [Lásd: Coy, D. H. és A. V. Schaily: Annals of Clinical Research, 10, 139 (1978)]. Az ilyen antagonisták iránti nagymértékű érdeklődés oka, hogy Szók az endokrinológiában és rákos megbetegedések kezelése terén hasznosak. Az eddigiekben nagyszámú olyan vegyületet állítottak elő, melyekről feltételezték, hogy LH-RH antagonisták, de ezen vegyületek többsége nem hatásos, vagy a LH-RH dekapeptidre egyidejűleg agonista és antagonista hatást is gyakorol. Mind a mai napig a legérdekesebb antagonisták azok a vegyületek voltak, melyek módosított LH-RH dekapeptid szerkezettel bírnak. Ilyenek például a [D-Phe2]-LH-RH, melyet Rees, R. A. W. és munkatársai ismertetnek a J. Med. Chem., 17, 1016 (1974) irodalmi helyen; a [D-Phe2, D-Phe6]-LHRH, a [D-Phe2, Phe3, D-Phe6]-LH-RH és a [DPhe2, D-Trp3, D-Phe6]-LH-RH, melyeket Coy, D. H. és munkatársai ismertetnek a „Peptides 1976”, A. Loffet, Ed., Editions de l’Université de Bruxellex, Brussels, Belgium 1977, p. 463 irodalmi helyen; a [D-4-F-Phe2, D-Aia6J-LH-RH, melyet Beattie, C W. és munkatársai ismertetnek a J. Me. Chem., 18, 1247 (1975) irodalmi helyen és az [Ac-D-Phe1, D-Phe2, D-Trp3-6]-LH-RH, melyet Channabasavaiah, K. és J. M. Stewart ismertetnek a Biochem. Biophys. Res. Commun., 86, 1266 (1979) irodalmi helyen, valamint a 4 317 815. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szereplő peptidek. Találmányunk szerinti eljárás olyan tiszta LHRH antagonista előállítására alkalmas, amely minden eddig ismertetett LH-RH antagonistánál hatékonyabb, és aktivitását szájon át adagolva is kifejti. Az (I) általános képletü vegyületek előnyös csoportja az, amelyben X jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport; R1 jelentése D-3- (2-naftil)-Ala, D-Trp, vagy D-4-halogén-Phe; R2 jelentése D-4-halogén-Phe; R3 jelentése D-Trp; K4 jelentése D-Lys vagy D-Arg és R5 jelentése D-Ala vagy Gly. Ugyancsak az (I) általános képletü vegyületek előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben X jelentése acetilcsoport; R1 jelentése D-3- (2-naftil)-Ala, D-Trp, vagy D-4-Cl-Phe; R2 jelentése D-4-Cl-Phe, D-4-Br-Phe vagy D-4-F-Phe; R3 D-Trp; R4 D-Lys vagy D-Arg és R5 jelentése 10 D-Ala. Az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítása is a találmány körébe tartozik. Az (I) általános képletü vegyületek előállíthatok ' a peptidszintézisben szokásosan alkalmazott eljárásokkal vagy szilárd fázisban végrehajtott eljárással. Valamely (I) általános képletü peptid általában _ úgy állítható elő, hogy valamely (IJ általános képletü - a képletben R1, R2, R3 és R5 jelentése az előzőekben megadott; X1 jelentése azonos X előzőekben megadott jelentésével, kiegészítve azt azzal, hogy jelenthet még N-védőcsoportot R4*0 jelentése azonos R4 előzőekben megadott jelentésével, kiegé- 25 szítve azt azzal, hogy jelenthet még Ns-védett D- iizil-, N5-védett D-ornitil-, N°-védett D-arginil-, agy N-védett D-hisztidilcsoportot; és R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, azzal a kikötéssel, hogy X1, R6, R7, R8 és R40* csoportok 30 Közül legalább az egyik védőcsoportot jelenti vagy 'édőcsoportot tartalmaz - peptidről eltávolítjuk a védőcsoporto(ka)t, és adott esetben a keletkező (I) általános képletü, X helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó vegyületet ezt követően acilezzük. 35 Az (I) általános képletü vegyületeket olyan eljárással is előállíthatjuk, melyben valamely (II) általános képletü vegyületet - a képletben X, R1, R2, R3, R4<l), R5, R6, R7 és R8 jelentése íz előzőekben megadott; Y jelentése gyantához kötött 40 _jsjh csoport, például—NH—CHPh—Ph—(gyantahordozó) - reagáltatunk a gyantahordozó és a gyantával kötést létesítő csoport, az a —CHPh— ?h—(gyantahordozó) rész lehasítására alkalmas reagenssel. 45 A találmány szerinti eljárás köztitermékei a védett a-amino-csoporttai bíró, szilárd gyantahordozós (IV) általános képletü vegyületek - a képletben R‘-R8 jelentése az előzőekben megadott, R9 jelentése valamely, a lépésenként! polipeptid-szintézis- 50 ben G-amino-csoportot védőként ismert csoport, az erre a célra alkalmas csoportokat a későbbiekben soroljuk fel, Y jelentése —NH—CHPh—Ph—(gyantahordozó) - rész. Valamely (I) általános képletü vegyület és gyó- 55 gyászati célra alkalmas hordozó összekeverésével gonadotropin antagonista hatású gyógyászati készítményeket állítunk elő. Valamely (I) általános képletü vegyületet gonadotropin antagonista hatású dózisban emlősnek 60 beadva csökkenthetők a hipofizis-gonadotropinok fiziológiás jelenlétéből adódó rendellenességek. „Szerves protonakceptor” kifejezésen szerves bázist vagy szerves amint, például trietil-amint, piridint, N-etil-morfolint, imidazolt és hasonló vegyü- 65 leteket értünk. 2
