186860. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antraciklin-glükozidok új 4'-jódszármazékainak előállítására
2 186B60 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képlett! antraciklin-glükozid-4 -jódszármazékainak előállítására, ahol R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport. Az új glükozidok, tehát a 4'-dezoxi-4'-jóddaunorubicin és a 4'-dezoxi-4'-jóddoxorubicin kiemelkedő tumorellenes hatással rendelkezik. Az előállításukhoz szükséges kiindulási anyagot, a 4'-dezoxi- 4'-jód-N-triíluoracetil-daunorubicint, mint közbenső terméket már leírtuk a 81 107618.1 számú európai szabadalmi leirásunkban. Ha az említett közbenső terméket enyhe lúgos hidrolízisnek vetjük alá 0,1 n nátriumhidroxid vizes oldatával, akkor az új 4'-dezoxi-4'-jóddaunorubiclnt kapjuk, amelyet ezután brómmal reagálta tunk és így a 14-brómszármazékon keresztül a 4'-dezoxi- 4’-jóddoxorubicin analógot kapjuk. A találmány szerint előállított új antraciklin-glükozidok tumorellenes hatást mutatnak. Különösen, ha R helyén híd'oxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű 4 -dezoxi-4'-jóddoxorubicin rendelkezik jelentős tumorellenes hatással egérkísérletek szerint. A találmány szerint tehát gyógyszerkészítményeket is előállítunk, amejlyek hatóanyagként (I) általános képletű antraeiklin-glükozid hatásos mennyiségét tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hígítóval vagy hordozóval összekeverve. A találmány további részleteit az alábbi kémiai és biológiai példákkal világítjuk meg. t. példa 4'-dezoxi-4'-jóddaunorubicin [(1) általános képlet, ahol R jelentése hidrogénatom] [XOO-0138] 2 g 4'-dezoxi-jód-N-trifluoracetil-daunorubicin 10 ml acetonnal készített oldatát 80 ml vizes 0,1 n nátriumhidroxid oldattal kezeljük. 3 óra múlva 0 ’C-on az oldatot 0,1 n vizes sósavval, pH = 4,5-re állítjuk be, majd kloroformmal extraháljuk, hogy így az aglikonokat eltávolitsuk. A vizes oldatot ezután pH = 8,6-ra állítjuk be és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, kis térfogatra koncentráljuk és 0,1 n metanolos hidrogénklorid hozzáadásával pH = 4,5-re savanyítjuk, majd a dm szerinti terméket hidrokloridja formájában kristályosítjuk. Termelés 1,5 g. Op.: 157 °C [bomlik]. Tömegspektrum 637 (M+). Vékonyréíeg-kromatográfia kovasavgél lemezeken F254 (Merck) és^futtatószerként kloroform : metanol : víz : ecetsav (80 : 20 : 7 : 3) térfogatarányú elegyét használjuk. Rf—0,72. 5 2. példa 4'-dezoxi-4'-jóddoxorubicin (I) képlet, R = OH [XOO-0163] 10 4'-dezoxi-4'-jód-daunorubicin metanol és dioxán elegyével készített oldatát a 3 803 124 számú USA- beli szabadalmi leírásban leírt módszerrel brómmal . kezeljük és így 14-bróm-származékot kapunk, amelyet hangyasav-nátriumsó vizes oldatával kezelünk 1 ° és így 4'-dezoxi-4'jód-doxorubicint kapunk hidrokloridja formájában. Op.: 230 °C (bomlik, tömegspektrum: 653 (M+) vékonyréteg kromatogramm^ kovasavgél lemezeken F254 (Merck) és futta- : tószerként kloroform : metanol : víz : ecetsav = ; 20 = 80 : 20 : 7 : 3 V/V arányú elegyét használjuk. RF = 0,5. Az XOO-0138 és XOO-0163 számú vegyületek biológiai hatása. A vegyületeket daunorubicin (DNR) és doxoru- 25 bicin (DX) készítményekkel összehasonlítva in vitro vizsgáltuk HeLa sejtek ellen. Az 1. táblázat adatai azt mutatják, hogy az XOO-0138 kevésbé fitotoxikus, mint a DNR, míg az XOO-0163 fitotoxikusabb volt, mint a DX. A tumorellenes hatást in 3° vivo mértük P388 hasvízkóros egereken. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja. Mindkét új származék hatásosnak bizonyult a P388 leukémia ellen. Különösen érdekes volt az az eredmény, amelyet úgy kaptunk, hogy az XOO-0163 vegyülettel kezelek tűk a tumorban szenvedő egereken optimális nemtoxikus 10 mg/kg dózissal. AzXOO-0163 az egerek több mint 50 %-át meggyógyította (6/10) és 10 mg/kg dózisnál az egerek 3/10-ed része gyógyult meg és a kontrollal összevetve mintegy 205 %-os 40 élettartamnövekedés volt megfigyelhető. így az XOO-0163 tumoreílenes hatása kifejezetten felülmúlja a DX tumorellenes hatását, amely optimális nem-toxikus 10 mg/kg dózisnál csak elvétve gyógyítja a tumoros egereket. Az XOO-0138 vegyüie- 4b tét Gross leukémia ellen is teszteltük. (A tumor beoltása utáni első napon történt a kezelés.) A 3. táblázat adatai azt mutatják, hogy optimális 11,8 mg/kg nem-toxikus dózis mellett az XOO-0138 a DNR tumorellenes hatását felülmúl- 50 ta és a DX tumorellenes hatásához hasonló. 2
