186857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilalifás-karbonsav-származékok előállítására
1 186857 2 NMR spektrum: a vinilprotonok kapcsolási állandója 16 Hz, ez transz-izomériára vall. 6. példa f (E) 4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsav metilészter 20 g (E) 4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsav, 150 cm3 metanol és 0,15 g paratoluolszulfonsav elegyét 5 óra hossazt visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre, 0,2 g nátrium-acetátot adunk hozzá és az egészet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 200 cm3 toluolt adunk és vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd vízzel mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot metanol és víz 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. 10,7 g terméket kapunk, amely 94 °C-on olvad. 7. példa (E) 4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsav-morfolinsó 50 cm3 1,768 g morfolint tartalmazó dietil-étert 5,375 g (E) 4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsavat tartalmazó oldatba öntjük. A kapott csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. 6,5 g terméket kapunk, amely 140 °C- on olvad. 8. példa (E) 4-(3,4,5-trimetoxi-feniI)-4-oxo-buténsav-nátriumsó 28cm3 1 n nátriumhidroxid vizes oldatot 10 °C-on 7,7 g (E) 4-(2,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsav és 30 cm3 víz elegyébe öntjük. Az egészet leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szilárd terméket acetonban felvesszük, leszűrjük, acetonban mossuk, csökkentett nyomáson és 20 °C-on szárítjuk. 7 g terméket kapunk, amely 250 °C-on olvad. 9. példa (E)4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsav-piperidinsó 50 cm3 1,988 g piperidin tartalmú 50 cm3 etilétert 6,215 g (E) 4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsav 1,200 cm3 dietil-éterrel képezett oldatához adunk. A keletkezett csapadékot leszűrjük, mossuk és dietiléterrel csökkentett nyomáson szárítjuk. A 7,3 g 124 °C-on olvadó terméket kapunk. Gyógyszerformák: 10. példa Az alábbi összetételű tablettákat állítjuk elő: (E) 4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsav 100 mg Segédanyag tablettánként tetszés szerint 300 mg-ig (segédanyag összetétele: laktóz, búzakeményítő, kezelt keményítő, rizskeményítő, magnézium-sztearát, talkum). 11. példa Zselatinkapszula Az alábbi összetételű zselatinkapszulákat állítottuk , elő: — (E) 2-(2,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsav 100 mg — Segédanyag 1 zselatinkapszulára 300 mg-ig (segédanyagok: talkum, magnézium-sztearát és aerozil). Farmakológiai vizsgálatok 1) A 2. és 4. példák termékei fekélyellenes hatásának meghatározása. A módszert SHAY és társai írták le a Gastroontereology, 5, 43. (1945) című cikkben. A Shay-módszer abban áll, hogy patkányokban fekélyt idézünk elő, a gyomorskapu lekötésével, a gyomor szintjénél. Az állatokat éterrel érzéstelenítjük. Egy hosszanti vonalú vágást készítünk kb. 1 cm-re a szegycsont alatt és a gyomor mirigyszerű részét és a duodénumot kivezetjük és az elkötött részt pár mm-rel a gyomorkapu alá helyezzük. Az izomszintet úgy hagyjuk, ahogy van és a bőrt két kapoccsal összeöltjük. Az állatok rögtön ezután megkapják a vizsgálandó anyagot szájon keresztül 0,5 cmVlOO g térfogatban és étel és ital nélkül maradnak mindaddig, amíg nyaki verőér vérzéssel le nem vágjuk az állatokat 16 órával a kezelés után. A gyomor eltávolítása után az elkötést a szív fölé helyezzük. A gyomornedvet összegyűjtjük, hogy a pH-ját megmérhessük. Ezután a gyomort kinyitjuk a nagy görbe mentén, a fiziológiai szérummal átöblítjük és mm-papírra szétterítjük és ezt két szemlencsés mikroszkóppal megvizsgáljuk. A sebek súlyát, amelyet minden gyomornál 0-tól 4-ig jelzünk, makroszkópikusan jelezzük ki. A fekélyek átlagos erősségét minden patkánycsoportnál meghatározzuk, kiszámoljuk a védőhatást és összevetjük a csoport átlagos indexét a kontrollcsoport átlagos indexével. A kont gyomornedv pH értékeit a kezelt és a kontrollállatok esetében egyöntetűen határozzuk meg; az alábbi eredményeket kapjuk: Példa terméke Dózis (mg/kg) Gyomornedv pH értéke kezelt kontroll állatoknál Fekélyképződés a kontrolihoz képest viszonyított védőhatás %-ában 2 20 4,6 3,2 100 4 3,6 3,2 72 4 20 2,4 1,8 98 4 3,0 1,2 65 0,8 1,8 2,3 38 2) A 6. és 7. példák termékeinek fekélyellenes hatásának meghatározása. Shay és társai (Gastroenterology, 5, 43, (1945)) módszerét alkalmaztuk, amelyet P. H. Guth (Gastro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
