186857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilalifás-karbonsav-származékok előállítására
186857 2 adagolás esetén. Az (IB) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig elfogadható alkáli, alkáliföldfém vagy aminsóit tartalmazó gyógyászati készítményeket parenterális utón vagy az emésztőrendszeren keresztül adagolhatjuk. Előállíthatjuk szilárd vagy 5 folyékony formában a gyógyászatban használatos gyógyszerkészítmények alakjában, pl. sima vagy cukorral bevont tabletták, zselatinkapszulák, granulák, kúpok, injektálható készítmények formájában. A hatóanyagok mellett segédanyagot is alkalmaz- 10 hatunk, pl. talkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnéziumsztearátot, kakaóvajat, vizes vagy nemvizes közeget, áll ti vagy növényi eredetű zsíros anyagokat, paraffinszármazékokat, glikolokat, különböző nedvesítő, diszpergáló vagy emulgeálósze- 15 reket és konzerválószereket. A (II) és (III) képletű vegyületek ismert termékek. A találmány további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük. 4-(2,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-hidroxi-butánsav 19,3 g 50 súlyzó vizes oldat formájában lévő glioxilsavat csökkentett nyomásnál addig melegítünk, amíg 25 a jelenlévő víz kb. 80%-át kizártuk, majd hűtés után 54,6 g 2,4,5-trimetoxi-acaetofenont vezetünk az elegybe. Az egészet 3 óra hosszat 90 °C-on, csökkentett nyomáson, kb. 6670 Pa nyomáson melegítjük és a visszamaradó vizet egyidejűleg ledesztilláljuk. A reak- 30 cióközeg lehűtése után 200 cm3 toluolt és 400 cm3 7,5 g nátrium-karbonátot tartalmazó vizet adunk hozzá. Az egészet dekantáljuk és a vizes fázist toluollal mossuk, majd kb. 5 n sósavval pH = 1-re savanyítjuk. A kapott terméket ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az 35 oldószer eltávolítása után 200 cm3 1,2-diklór-etánból átkristályosítjuk és így 24,6 g 4-(2,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-hidroxi-butánsavat kapunk. Opl. : 146± 1 °C. Analízis: 40 Számított: C% 54,93; H% 5,67; Talált: C% 54,9; H% 5,7. NMR spektrum megfelel a szerkezetnek. Acidimeria: az elméleti %-ben kifejezve 100,5±0,5%. 45 2. példa (E) 4-(2,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsav 50 Az 1. példában kapott 11 g 4-(2,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-hidroxi-butánsavat, 30 cm3 ecetsavat és 2 cm3 kondenzált sósavat (d = 1,18) két és fél órát melegítünk visszafolyató hűtő alatt. A kapott oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 100 cm3 vizet adunk 55 hozzá, és a keletkezett csapadékot leszűrve 7 g nyers terméket kapunk. Op.: 207—208 °C. 20 cm3 ecetsavból átkristályosítva 6,3 g tiszta terméket kapunk. Op. : 210 °C. 60 Analízis i Számított: C% 58,64; H% 5,30; talált: C% 58,6; H% 5,3. NMR spektrum: A vinilprotçmok kapcsolási állandója 16 Hz, ez transz izomériára utal. 65 3. példa 4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-hidioxi-butánsav 50 s%-os vizes oldat formájában 29,6 g glioxilsavat csökkentett nyomáson addig melegítünk, amíg a jelenlévő víz 80%-át el nem távolítjuk. Ezután lehűtjük és 84,1 g 3,4,5-trimetoxi-acetofenont adunk az elegyhez. Az egészet 2 óra hosszat 95—100 °C-on, csökkentett nyomáson, kb. 6670 Pa-nál melegítjük, és egyidejűleg a visszamaradó vizet ledesztilláljuk. A reakcióközeg lehűtése után 100 cm3 vizet adunk hozzá, amely 11,6 g nátrium-karbonátot tartalmaz, továbbá étert vezetünk az elegyhez, majd dekantáljuk és a vizes fázist éterrel mossuk, majd kb. 5 n sósav hozzáadásával pH = 1-re savanyítjuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk és az oldószer eltávolítása után 1,2- diklór-etánból átkristályosítjuk. 31,5 g kívánt terméket kapunk. Op.: 119—120 °C. Analízis: Számított: C% 54,93; H% 5,67; Talált: C% 54,9; H% 5,7. Acidimetria: (az elméleti %-ában kifejezve): 98,3%. 4. példa (E) 4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsav A 3. példában kapott 15,8 g 4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-hidroxi-butánsavat, 20 cm3 ecetsavat, 20 cm3 koncentrált sósavat (d = 1,18) 2,5 óráig visszafolyató hűtő alatt melegítünk. A reakcióelegyet lehűtjük és vízzel kicsapjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük. 12 g nyers terméket kapunk. Op.: 140 °C. 40 cm3 etanol és víz 1:1 arányú elegyéből átkristályosítva 10,5 g nyers terméket kapunk. Op.: 144 ®C. Analízis: Számított: C% 58,64; H% 5,30; Talált: C% 58,4; H% 5,3. Acidimetria: (az elméleti %-ában kifejezve): 98,7 + 0,5%. NMR spektrum : A vinil protonok kapcsolási állandója 16 Hz. Ez transz-izomériára utal. 5. példa (E) 4-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsav 3,3 g szemcsés kálium-hidroxidot 100 cm3 abszolút metanolban keverünk, majd 31,5 g 2,4,6-trimetoxiacetofenont vezetünk hozzá és ezután cseppenként 30 perc leforgása alatt 20 °C-on 4,6 g 80%-os glioxilsav vizes oldatát csepegtetjük hozzá 50 cm3 abszolút etanolban. A kapott oldatot 6 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 300 cm3 vízben felvesszük, leszűrjük és a szűrletet összegyűjtjük és pH = 1-re savanyítjuk koncentrált sósav hozzáadásával. A kapott termék kristályosodik, izoláljuk, majd állandó súlyig szárítjuk 60 cm3-on csökkentett nyomáson. 0,7 g kívánt terméket kapunk, amelyet metil-etilketonból átkristályosítunk. Op.: 152±1 °C. Analízis: CuHhOó (266,30) Számított: C% 58,64; H% 5,30; talált: C% 58,7; H% 5,5. 3
