186855. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyag-kibocsátású galenikus gyógyszerkészítmény előállítására

1

186855

2

Ab) Az 1. Ab) példához hasonlóan a következő összetételű késleltetett hatóanyag-kibocsátású granulátumokat készítjük el:

2. táblázat

Anyagok összetétel súlyrészekben, 100-ra számítva

Verapamil

28

33

30

37,5

37,5

37,5

37,5

33

34

32

Nátrium-alginát

50

43

58

50

50

50

50

44

48

62

®KoIlidon 30

8

7

6

7,5

7,5

7,5

7,5

6,5

Laktóz

—

—

5

4,2

—

14,2

—

Cellulózpor

13,5

16,5

—

—

4,2

—

—

. —

—

Magnézium-sztearát

0,5

0,5

1

0,8

0,8

0,8

0,8

0,6

0,8

0,8

Kukoricakeményítő

—

—

—

4,2

—

—

—

—

—

—

Polietilénglikol

—

—

—

—

—

—

4,2

3,5

—

—

®Endragit RL

—

—

—

—

—

—

—

12,4

—

—

Metil-cellulóz

—

—

—

—

~

—

—

—

3

—

®Kollidon 90

—

—

—

—

~

—

—

—

~

5,2

Anyagok

3. táblázat

20

összetétel súlyrészekben, 100-ra számítva

Gallopamil

20

22,5

Nátrium-alginát

50

44,4

®Kollidon 30

7,5

6,6

Cellulózpor

4,5

5,5

Magnézium-sztearát

0,5

0,4

Laktóz

17,5

10,6

B) Az 1—3. táblázatokban felsorolt granulátumokból az 1 .B) példához hasonlóan tablettákat készítünk. Ezekben Verapamil esetében a szabad hatóanyagmennyiség 60 és 150 mg között és a kötött 80 és 19Ó 35 mg között van. Gallopamil esetében a megfelelő értékek 30—80, illetve 40—100 mg-ig terjednek.

3. példa

Az l.Ab) példa szerint kapott granulátumból 140 40 mg Verapamilt tartalmazó préselvényeket készítünk.

Az így kapott préselvényeket utána tevonóprésben egy l.Aa) példa szerinti granulátumréteggel (hatóanyagtartalom 120 mg Verapamil) és ezután az l.B) példához hasonlóan valamilyen filmlakkal vonjuk be. 45

4. példa

Az l.Ab) példa szerint kapott granulátumot 150 mg Verapamilt, illetve 75 mg Gallopamilt tartalmazó préselményekké préseljük. Végül a ganulátumot A 4. 50

4. táblázat

Anyagok összetétel súlyrészekben: 100-ra számítva

táblázatban megadott összetételű bevonatokkal látjuk el, úgy, hogy a bevonatok 90 mg Verapamilt, illetve 45 mg Gallopamilt tartalmazzanak.

Ez az eljárás azonban hosszadalmas, mivel a vizet el kell távolítani. Továbbá nagyon nehéz a drazsérétegben jó tartalmi eloszlást (content uniformity) elérni. A legjobb eredményeket olyan bevonatokkal kaptuk, amelyeknek kicsi a hatóanyagtartalmuk. A drazséknak 70%-os vizes cukoroldattal való fényezése után (10 kg-os drazséadagonként körülbelül 20—40 g cukoroldat szükséges) a drazsékat a fentebb leírtak szerint filmréteggcl vonjuk be.

A példákban szereplő védett nevek jelentése: "’Kollidon V 64: Polivinilpirollidon és polivinilacetát 6:4 arányú vegyes polimerizátuma;

®Kollidon 30: láncalakú polivinilpirrolidon;

mólsúly 49 000;

®Kollidon 90: láncalakú polivinilpirrolidon;

mólsúly 1,100000;

®Endragit RL: poliakrilsav- és polimetakrilsav-származékok;

0 Aerosil: finomdiszperz sziíícium-dioxid.

A találmány szerinti gyógyszerkészítménynek a szokásos retard gyógyszerkészítményekkel való összehasonlítására klinikai vizsgálatokat végeztünk.

a) A vizsgálati személy 64 órás időközökben egy Ízben az 1. példa szerint készített tablettát (hatóanyagtartalom 100, illetve 140 mg verapamil-hidroklorid), majd egyszerre két ismert retard tablettát (márkaneve Isoptin retard : hatóanyagtartalom 120 mg Verapamil hidroklorid) kapott. A hatóanyag plazmaszintjét (mg/ml) mértük 1-től 10 óráig, és a következő eredményeket kaptuk (A = találmány szerinti; B = ismert) :

Verapamil

26,3

—

69,5

—

35,4

45,7 55

Gallopamil

—

26,3

—

69,5

—

—

Ti

Víz

26,3

26,3

5,2

5,2

25,8

20

Cukor

26,4

26,4

24,6

15,1

(óra)

Talkum

10,5

10,5

17,4

17,4

8,9

12

1

91

4,4

Metil-cellulóz

10,5

10,5

—

—

2,2

3 60

2

100

7,5

Gumiarábikum

—

—

3,5

3,5

0,9

1,2

3

120

17

®Aerosil

—

—

—

—

2,2

3

4

110

16

Polietilénglikol

6

71

14

400

—

—

4,4

4,4

—

—

10

40

17

65

4