186854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém, vagy optikailag aktív 7,8-(metilén-dioxi(-15-)3,4,5-trimetoxi-benzoil-oxi)-14-oxo-epiallo-berbán-13-karbonsav-metilészter előállítására
I 186854 2 Találmányunk tárgya az új (I) képletű racém -7,8-(metilén-dioxi)-15-(3,4,5-trimetoxi-benzoil oxi)-14-oxo-epiallo-berbán-13-karbonsav-metilészter racém és optikailag aktív módosulatainak előállítására vonatkozik, melyek biológiailag aktívak, főleg vérnyomáscsökkentő hatásuk folytán emelkednek ki a berbán-származékok közül. Az irodalomból ismert a 7,8-dimetoxi-15-(3,4,5-trimetoxi-benzoil-oxi)- 14-oxo-epiaIlo-berbán-13- karbonsav-metilészter (Ann. 1977, 642), amelynek azonban farmakológiai hatása nem ismeretes. Találmányunk tárgya eljárás a racém vagy optikailag aktív (I) képletű berbán származék és sóinak, valamint abból kívánt esetben vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmény előállítására oly módon, hogy valamely a racém, vagy optikailag aktív (V) általános képletű vegyületet trimetoxibenzoesav alkálifém-sójával reagáltatjuk, majd a vegyületet izoláljuk és kívánt esetben savaddíciós .óivá alakítjuk. A racém vegyületet [(±) —I] úgy nyerhetjük, hegy az ismert [Chem. Bér. 109 (1976)] (±)-15- bróm-7,8-(metilén-dioxi)-14-oxo-epiallo-berbán-13-karbonsav-metilésztert írimetoxi-benzoesav sóival reagáltatjuk. A kapott bázisból a biológiai felhasználás céljaira különböző sókat képezhetünk olyan savakkal (sósav, kénsav, borkősav, citromsav stb.), amelyek nem rendelkeznek fiziológiásán káros hatással. Az optikailag aktív vegyületek előállítására a racém (II) képletű ketont [Acta Chim. Hung. 10,19 (1979)] etilacetátban ( + )-D-borkősav segítségével rezolváljuk és a nyert, a poláros fény síkját jobbra forgató enantiomerrel az alábbi reakciósorozatot iiajtjuk végre. A ketont [( + )-II)] metoxi-karbonil-metil-foszfonsav-dietilészterrel kondenzáljuk, a képződő izomerkeveréket Dieckmann-gyűrűzárásnak, majd redukciónak vetjük alá, amikor is a (III) allo-típusú és a (IV) epiallo-típusú, jobbra forgató anyaghoz jutunk. A (IV) epiallo-vegyületet brómozva a ( + )-V jobbra forgató bróm-származékot nyerjük, amelyet trimetoxi-benzoesav sójával reagáltatva jutunk a ( + )-I jobbra forgató termékhez. A (III) allo-vegyületet iminium-sóvá oxidáljuk, majd azt cink-savas rendszerben redukálva a balra forgató ( —)-IV képletű anyaghoz jutunk, amely tehát a ( + )-IV szerkezetű anyag enantiomerje. Ez utóbbi brómozásával a képződő ( —)-V vegyületet trimetoxi-benzoesav sóval reagáltatva a balra forgató ( —)-I vegyületet nyerjük, amely viszont a ( f )-I vegyi!let enantimerje. Ezzel a módszerrel tehát egyetlen, optikailag aktív enantiomerből [( + )-II-ből] a kívánt termék mindkét, jobbra és balra forgató enantiomerjét elő lehet állítani minden közbenső racemizáció és rezolválás nélkül. Ugyanehhez az eredményhez jutunk természetesén akkor is, ha fenti reakciósorozatot a ( ± )-II rezolválása után nyert, balra forgató anentiomerrel [(—)-II] hajtjuk végre. A képletekben feltüntetett abszolút konfigurációk feltételesek. Az anyag toxieitása elhanyagolhatóan csekély. A farmakológiai vizsgálatok eredményét az alábbiakban közöljük. Az (I) képletű berbán-származék [(+)(—)-I] farmakológiai szempontból elsősorban jelentős és tartós vérnyomáscsökkentő hatásával tűnik ki, amelynek vizsgálatára éber, 250-300 g súlyú, CFY törzsű, hím patkányokon került sor. A szisztolés vérnyomás mérése indirekt úton, az állatok mandzsettával átmenetileg leszorított farkán történt. Amikor a higanyos manométerhez csatlakoztatott szorító mandzsetta nyomás éppen a szisztolés értéke alá csökkent, a mérőberendezés érzékelőfeje (a célra adaptált és a patkányok farkára helyezett VP 101 típusú mikrofon) akusztikus és vizuális úton (oszcilloszkópon) egyaránt jelezte az artériás pulzáció megjelenését. A nyomásmérőt és a kijelzőket egyidejűleg figyelve, meghatározható volt a szisztolés vérnyomás értéke. A racém vegyület 10 és 20 mg/kg-os adagban, intraperitoneálisan befecskendezve, a beadást követő 3-6. órában szignifikáns vérnyomáscsökkenést idéz elő (1. táblázat). A hatás a maximumát a 6. órában éri el, ezt követően fokozatosan mérséklődik, de még a 48. órában is kimutatható. A kontrollként használt reszerpin hipotenzív hatásának jellege lényegében megegyezik a racém vegyületével, megközelítően azonos intenzitású és időtartamú vérnyomáscsökkentést 2,5 mg/kg reszerpin és a racém vegyület 20 mg/kgos adagja idéz elő. A vegyület optikailag aktív enantiomerjei is csökkentik a szisztolés vérnyomást, s ez a hatásuk nem különbözik lényegesen egymástól. 300 g átlagsúlyú, hipertóniás hím patkányokon 20 mg/kg-os^ intraperitoneális adagban, a beadást követő 6. órában (a hatás maximumán) a jobbra forgató módosulat [( + )-I] átlag 15,6 Hgmm-es (n = 6), a”bálrá forgató módosulat [( — )-I] 14,8 Hgmm-es (n = 6) vérnyomáscsökkenést idéz elő. ___ A reszerpinnel ellentétben, a racém vegyület [( + )( — )-I] vérnyomáscsökkentő hatását a központi idegrendszer működésének gátlása nélkül fejti ki, amire a koordinációra kifejtett hatások összevetése során nyert eredmények utalnak. Az erre vonatkozó vizsgálatokra 20-25 g súlyú, CFLP törzsű, nőstény egereken, a forgórúd módszerrel [Kovách A. (Szerk.): A kísérletes orvostudomány vizsgálómódszerei. Akadémiai Kiadó, Budapest, VI: 232-33; 1962] került sor. Az intraperitoneális beadást követő 6. órában (a hypotensiv hatás maximumának megfelelő időpontban) a koordinációt a racém vegyület egyáltalán nem befolyásolja, míg a reszerpin igen jelentősen csökkenti (2. táblázat). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2
