186854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém, vagy optikailag aktív 7,8-(metilén-dioxi(-15-)3,4,5-trimetoxi-benzoil-oxi)-14-oxo-epiallo-berbán-13-karbonsav-metilészter előállítására

1

.186854

2

I. Táblázat

Az (I) képleíü berbán-származék (racém vegyület) és reszerpin hatása éber patkányok szisztolés vérnyomására

Ver-A vegyület, illetve szer neve és dózisa

nyomás

(Hgmm;

BERBÁN-SZÁRMAZÉK (!)

RESZERPIN

± S. E.)

10 mg/kg i.p.

20 mg/kg i.p.

2,5 mg/kg i.p.

5,0 mg/kg i.p.

n

5

5

5

5

Kontroll

115 ±2

116 ±2

117 ± 2

118 ± 2

ih

110 ± 2

107 ± 2***

104 ± 2***

100 ± 5***

(- 4,23%)

(-7,98%)

(-11,11%)

(- 15,25%)

99 ± 3***

93 ± 6**

95 ± 2***

95 ± 7**

(-13,88%)

(-19,53%)

(-18,8%)

(-19,49%)

12h

101 ± 2***

96 ± 2***

106 ± 2***

102 ± 1***

(-12,14%)

(-17,11%)

(- 9,4%)

(-13,56%)

18h

104 ± 2***

101 ± 3***

102 ± 1***

108 ± 2***

(- 9,53%)

(- 12,76%)

(-12,82%)

(- 8,47%)

24h

104 ± 4***

105 ± 2***

105 ± 3***

106 ± 3***

(- 9,64%)

(- 9,42%)

(-10,26%)

(-10,17%)

48h

104 ± 2***

111 ± 1***

109 ± 2***

Ilii 2***

(- 9,53%)

(- 4,23%)

(- 6,48%)

(- 5,93%)

Statisztikai szignifikancia a kiindulási (kontroll) értékhez viszonyítva: ** p 0,025 *** p 0,005

1. példa

( + )-2-oxo-3a-($~metoxi-karbonil-etil)-9,10-(me~ tilén-dioxi )-1,2,3,4,6,7-hexahidro-l laH-benzo (a)~ kinolizin [( + )-II]

Racém benzo(a)kinolizint (II) (10,0 g) etilacetátban (300 ml) oldunk, majd a forró oldatba ( + )D- borkősav (4,789 g) metanolos (30 ml) oldatát öntjük.

Az oldatot 24 órán át kristályosodni hagyjuk, a kivált kristályokat szűrjük, etil-acetáttal mossuk.

Termelés: 6,72 g (91%) [a]” = +76,8° c = 1, metanol)

O.p.: 155-157 °C

A kristályokat vízben (300 ml) oldjuk, nátriumhidrogén-karbonát 5%-os vizes oldatával lúgosítjuk, diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános részt magnézium-szulfáton szárítjuk, utána szárazra pároljuk, a maradékot metanolból kristályosítjuk. _____________

K + )-II] Termelés: 4,0 g (80%) [aß2 * * 5 = +134,8 (c = 1, diklór-metán)

O.p.: 116-118 °C (metanol)

Az első etil-acetátos anyalúgot szárazra pároljuk, vízben (300 ml) oldjuk, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal lúgosítjuk, diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános részt bepároljuk, a maradékot metanolból kristályosítjuk.

[(-)-II] Termelés: 4,0 g (80%) [aß5 = -136,6° (c = 1, diklór-metán)

O.p.: 111-113 "C (diklór-metán)

2. példa

( + )-2-Metoxi-karbonil-metilén-3a-($-metoxikarbonil-etil)-9,10-( metilén-dioxi ) -1,2,3,4,6,7-hexahidro-1 Iba-benzo (a)-k inolizin ( — )-2-Metoxi~karbonil~metilén~3a.-($-metoxikarbonil-etil )-9,10-( metilén-dioxi )-l,2,3,4,6,7-hexahidro-1 lbaH-benzo( a)-kinolizin

2. Táblázat

Az (I) képletü berbán-származék (racém vegyület) és a reszerpin központi idegrendszeri hatása (Koordinációs vizsgálata egereken, forgórúd módszerrel)

A vegyület, illetve szer neve és dózisa

A mérés időpontja az anyagbeadás után*

A

forgórúdon maradás ideje átlagosan mp-ben (n = 10)

P

Aktivitása

hányados**

Kontroll BERBÁNSZÁRMAZÉK (I)

10 mg/kg i.p.

6 óra

98 ± 9,3 98 ± 9,3

102 ± 12,0

0,35

0,40

1,04

Kontroll RESZERPIN 5 mg/kg i.p.

6 óra

117 ± 3,0 9 ± 3,3

0,0005

0,077

* A mérés időpontjának megállapítása a maximális vérnyomáscsökkentő hatás kifejlődéséhez szükséges idő alapján történt. ** A gyógyszerhatás alatt nyert és a kontroll érték hányadosa.

Kálium-terc-butoxid (0,86 g, 7,6 mmól) és metoxi-karbonil-metil-foszfonsav-dietilészter (2,0 g,

9,43 mmól) dimetil-formamidos (3 ml) oldatába ( + )-2-oxo-3a-(ß-metoxi-karbonil-etil)-9,10-(metilén-dioxi)-( 1,2,3,4,6,7)-hexahidro-11 baH-benzo(a)-kinolizin (1,02 g, 3,07 mmól) dimetilformamidos (5 ml) oldatát öntjük, majd a reakcióelegyet 2 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet jeges vízbe (100 ml) öntjük, éterrel (3 x 30 ml) kirázzuk. Az éteres rész bepárlása után a maradék anyagkeveréket nyersen visszük tovább a következő reakcióba.

3. példa

( + )-7,8-(Metilén-dioxi)-14-oxo-allo-berbán-13- karbonsav-metilészter [( + )-HI]

( + )-7,8-( Metilén-dioxi)-14-oxo-epiallo-berbán-13-karbonsav-metilészter [( + )-lV]

A nyers ( + )-2-metoxi-karbonil-metiten-3a-(ßmetoxi-karboniletil)-9,10-(metilén-dioxi)- 1,2,3,4,6,7-hexahidro-l lba-benzo (a)-kinolizint

(1,2 g, 3,0 mmól) vízmentes benzolban (11 ml) kálium-terc-butoxiddal (0,865 g, 7,73 mmól) 20 percen át forraljuk, majd az oldatot szárazra pároljuk és hozzáöntjük nátrium-metilát metanolos oldatát (20 ml metanol, 0,46 g) 20 mmól (fém nátrium) és 2 órán át állni hagyjuk, majd palládium-szén katalizátor (1,0 g) jelenlétében hidrogénezzük.

A hidrogénfogyás megszűnte után a reakcióelegyhez jégecetet (1,66 g, 27,7 mmól) adagolunk, az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük, diklór-metánnal (3 x 20 ml) kirázzuk. A diklór-metános oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, utána szárazra pároljuk. A maradékot KG—P F 254-366 típusú vékonyréteg-kromatográfiás lapon benzol : metanol =14:2 elegyben elválasztjuk.

Felső fázis:

[( + )-!!!] 324 mg (30%)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3