186845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új eritromicin vegyületek és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 186845 2 A találmány tárgya eljárás új eritromicin-A-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületeket, nevezetesen az N-metil-1 l-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin-A-t és származékait az (1) általános képlet szemlélteti. A képletben Rí jelentése metilcsoport, R2, R3, Rt és Rj jelentése azonos vagy eltérő lehet, éspedig hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkanoilcsoport, vagy Rt és R5 együttesen egy = C = O csoportot alkothat. A találmány szerinti vegyületek antibakteriális hatással rendelkeznek. Ismeretes, hogy ammónia, primer és szekunder aminok aldehidek, illetve ketonok segítségével reduktiv módon alkilezhetők, és így tercier aminok keletkeznek (Org. Reactions 4, 174—225, 1948; Org. Reactions 5, 301,1949; J. Org. Chem. 37, 1673,1972; Synthesis 55, 1974). Az is ismeretes, hogy primer és szekunder aminok metilezését többnyire az Eschweil-Clai'k-módszerrel végzik, ami egy aminnak hangyasav jelenlétében formaldehiddel végzett reagáltatását jelenti (Bér. 38, 880—882, 1905; J. Amer. Chem. Soc. 55, 4571 — 4587, 1933; The Acyclic Aliphatic Tertiary Amines, 44—52, The Macmillan Company, Nev' York, 1965). Ismeretes továbbá az eritromicin-A-oxim Beckmann-féle átrendezése, melyet a kapott termék redukciója követ, és amely az eritromicin sorozat 15-tagú félszintetikus antibiotikumát adja, éspedig a 11-aza-lO-dezoxo-10-dihidro-eritromicin-A-t. (3012533 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat). Ismeretes még az is, hogy az eritromicin-A reakciója etilén-karbonáttal az eritromicin-A-nak egy 11,12- -ciklusos karbonátját adja, amely egyike azoknak a ritka eritromicin-származékoknak, amely jobb antibakteriáiis hatással rendelkezik, mint a kiindulási antibiotikum (3417077 sz. Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás; Rocz. Chem. 46, 2212—2217, 1972). A találmány alapja az a felismerés, hogy az (1) általános képletű N-metil-11-aza-lO-dezoxo-lO-dihidro-eritromícin-A — melynek képletében Rj jelentése metilcsoport, míg R2, Rj, Rt és Rj jelentése hidrogénatom — olyan (1) képletű 1 l-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin-A, melynek képletében R(, R2, R3, Rt és Rj jelentése hidrogénatom, valamint formaldehid, hangyasav jelenlétében végzett reakciójával nyerhető. A ll-aza-10-dezoxo-10-tíihidro-eritrcmicin-A- találmány szerinti metilezését előnyösen formaldehid és hangyasav 1—3 mólos fölöslegével, alkalmas oldószerben, előnyösen halogénezett szénhidrogénekben, pl. kloroformban vagy széntetrakloridban végezhetjük. A reakció visszafolyató hütő alatt végzett forralás közben 2—8 óra alatt megy végbe, A végterméket szokásos módon különíthetjük el, előnyösen oly módon, hogy a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük le, vizet adunk hozzá, pH-ját 2 n sósavval 5,0-ra állítjuk be, az oldószert elválasztjuk, a vizes fázist ugyanazzal az oldószerrel extraháljuk, majd a pH-t 20 s%-os nátrium-hidroxiddal 7,5-re állítjuk be. Az egyesített szerves fázisokat kálium-karbonát fölött megszárítjuk, csökkentett nyomáson lepároljuk, és dimetil-formamid és metanol 3:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiai tisztaságú N-metil-11- -aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin-A-t állítunk elő. Felismertük továbbá, hogy ha a fenti módon kapott vegyületet 1—6 mólos fölöslegben vett etilén-karbonáttal reagáltatjuk bázis, pl. kálium-karbonát jelenlétében alkalmas inert szerves oldószerben, pl. benzolban vagy etil-acetátban 60 és 80 °C közötti hőmérsékleten 1—8 óra hosszat, akkor az N-metil-11-aza-10- -dezoxo-10-díhidro-eritromicin-A 13,14-ciklusos karbonátját kapjuk. A terméket szokásos módon különíthetjük el, előnyösen oly módon, hogy a szerves oldatot vízzel mossuk és kalcium-klorid fölött szárítjuk. Ha az N-metil-1 l-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin-A-t vagy annak 13,14-ciklusos karbonátját R«—O—-R7 (2) képletű karbonsavanhidriddel reagáltatjuk — amelynek képletében Rí és R7 jelentése megegyezik R2 és R3, illetve Rt és R5 jelentésével, ha azok 1—3 szénatomos aikanoilcsoportot jelentenek —, akkor a megfelelő (1) képletű acilszármazékot kapjuk — ahol Rí jelentése metilcsoport, R2 jelentése 1—3 szénatomos alkanoilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkanoil csoport, R, jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkanoilcsoport, vagy Rt és R3 együttesen =C = 0 csoportot alkotnak, R5 jelentése hidrogén vagy Rt csoporttal együtt egy = C = O csoportot alkot. A reakciót piridinben hajtjuk végre szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleten. Melegítés közben célszerű nitrogénatmoszférát biztosítani. A kapott terméket szokásos módon különítjük el (J. Med. Chem. 75, 631, 1972). Az új vegyületeket in vitro tesztekben vizsgáltuk tesztmikroorganizmusok segítségével. Az eredményül kapott minimális gátló koncentráció értékeket (MIC) az 1. és 2. táblázatban foglaljuk össze, összehasonlítva a kiindulási ll-aza-10-dezoxo-lû-dihidro-eritromicin-A-val. Az új vegyületek antibakteriális hatása lényegében véve megegyezik a kontroll anyagokéval, sőt az N-metil-1 l-aza-ÎO-dezoxo-50-dihidro-eritromicin-A és származékai néhány vizsgálatban a kiindulási 11 -aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin-A-t meghaladó hatást mutatott a mikroorganizmusokra. 5 10 15 20 25 30 3; 40 45 50 55 60 65 2
