186843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin származékok előállítására
1 186843 2 (I) általános képletű vegyület A R1 R2 D konfiguráció ESD mg/kg DL50 mg/kg p.o. (a) H Cl-(CH2)3-(S) 0,625 1250 (a) H H-(CH2)3-(S) 10 2500 (a) H Cl-(CH2)2-(S) 0,625 5000 (a) F H-(CH2)3-(S) 5 (a) H —sacHj-(CH2)3-(S) 5 (a) H-sch3-(CH2)3-(S) 1,25 (a) H-ch3-(CH2)3 (S) 1,25 2500 (d) — —-(CH2)3 (S) 10 (a) H Cl-(CH = CH-CH2-- (R,S) 10 (a) H-ch3-(CH2)2-(S) 2,5 (a) H J-(CH2)3-(S) < 0,625 >4000 több (I) általános képletű vegyületet és adott esetben egy vagy több gyógyászatiig értékes további anyagot inert hordozóanyaggokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk. Az ily módon kapott készítményeket a gyógyászatban betegségek kezelésére, ill. megelőzésére, különösen görcsös rángatódzások és szorongásos állapotok kezelésére alkalmazhatjuk. A napi hatóanyagdózis tág határokon belül változhat és az adott eset körülményeitől függ. A napi orális hatóanyag-dózis általában kb. 0,1—100 mg. Eljáráslink további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa a) 10 g (50,6 millimól) 6-klór-izatosavanhidrid és 5,82 g (50,6 millimól) L-prolin 80 ml dimetil-szulfoxiddal képezett elegyét 2 órán át 110C°-on keverjük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. A kapott (S)-6-klór-l,2,3,lla-tetrahidro-5H-pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-5,ll(10H)-dion 271—276C°-on olvad. Kitermelés: 4,6 g (36%). b) 1,3 g (29,8 millimól) nátrium-hidrid (55%-os olajos diszperzió) és 40 ml vízmentes dimetil-formamid szuszpenzióját 20—30C°-on keverés közben 6,8 g (27,1 millimól) (S)-6-klór-l,2,3,lla-tetrahidro-5H-pirrolo[2,l-c) [l,4]benzodiazepin-5,ll(10H)-dionnal elegyítjük, az elegyet további 45 percen át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd —35 C°-on 4,4 ml (27,1 millimól) 'dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá. Eközben 3,0 g (27,1 millimól) kálium-terc-butilátot 9,0 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárazjeges fürdőn lehűtjük, 3,9 g (27,1 millimól) izociánecetsav-terc-butilészterrel elegyítjük és a kapott oldatot —15 C°-on az előző bekezdés szerint elkészített reakcióelegyhez csepegtetjük. Ezután 15C°-ra hagyjuk felmelegedni, 1,5 ml jégecettel semlegesítjük, 100 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélcii kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Etilacetáriés n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után 151—152 C°-on olvadó tercier butil-(S)-8-klór-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a]pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-l-karboxilátot kapunk (a termék második módosulata 216—217C9-on olvad). Kitermelés: 2,45 g (24%). 2. példa a) 4,8 g (24,3 millimól) 6-klór-izatosavanhidrid, 2,83 g (25 millimól) (L)-3,4-dehidro-prolin és 20 ml dimetil-szulfoxid elegyét 75 percen át 100C°-on keverjük, majd 200 ml vízbe öntjük és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az etilacetátos oldatot vízzel egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, majd etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott (S)-6-klór-3,lla-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c] [l,4]benzodiazepin-5,l!(10H)-dion 254— 256C°-on olvad. Kitermelés: 9,76 g (80%). b) 1,9 g (44,6 millimól) nátrium-hidrid (55%-os olajos diszperzió) és 80 ml vízmentes dimetil-formamid szuszpenzióját keverés közben —10C°-on 10,0 g (40,2 millimól) (S)-6-klór-3,lla-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c] [l,4]benzodiazepin-5,ll(10H)-dionnal elegyítjük, majd egy órán át keverjük és —35 C°-on 7,7 ml (44,6 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá. Eközben 4,9 g (44,4 millimól) kálium-terc-butilátot 15 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük, 6,31 g (44,6 millimól) izociánecetsav-terc-butilészterrel elegyítjük és a kapott oldatot —15 C°-on az előző bekezdés szerint elkészített reakcióelegyhez csepegtetjük. Ezután 15 C°-ra hagyjuk felemelegedni, 2,5 ml jégecettel semlegesítjük, 150 ml vízbe öntjük és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Etilacetá! és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után 227—229C°-on olvadó tercier butil-8-klór-11,13a-dihidro-9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pirrolo[2,1 -c] [l,4]benzodiazepin-l-karboxilátot kapunk. Kitermelés: 3,39 g (22%). 3. példa a) 11,3 g (0,057 mól) 6-klór-izatosavanhidrid és 5,78 g (0,057 mól) L-azetidin-karbonsav 50 ml dimetil-20 25 30 35 40 45 50 60 65 7
