186843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin származékok előállítására
186843 2 szulfoxiddal képezett elegyét 2 óránt át 125 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet magas vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 2 órán át 150 C°-on melegítjük. Kovasavgélen történő kromatografálás és etilacetátos eluálás után 225—228C°-on olvadó (S)-5- -klór-1,10a-dihidro-azeto[2,1 -c] [l,4]t onzodiazepin-4,10(2H,9H)-diont kapunk. Kitermelés: 3,7 g (27%). b) 0,47 g (10,8 millimól) nátrium-hidridnek (55%os olajos diszperzió) 10 ml vízmentes cíimetil-formamiddal képezett szuszpenzióját —15 C°-on keverés közben 2,12 g (9,0 millimól) (S)-5-klór-l,10a-dihidro-azeto[2,l-c] [1,4]benzodiazepin-4,10(2H,9H)-dionnal elegyítjük, 1 órán át keverjük, majd —35 C°-on 1,8 ml (10,8 millimól) dietil-klór-foszlitot csepegtetünk hozzá. Eközben 1,18 g (10,8 millimól) kálium-terc-butilátot 8 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük, 1,52 g (10,8 millimól) izociánecetsav-terc-butilészterrel elegyítjük és a kapott oldatot —15 C°-on az előző bekezdés szerint elkészített reakcióelegyhez csepegtetjük. Ezután 10 C°-ra hagyjuk felmelegedni, 0,6 ml jégecettel semlegesítjük, 80 ml vízbe öntjük és kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. A kapott tercier butil-(S)-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,1 -cjimidazo [ 1,5 -a] [ 1,4]benzodiazepin-1 -karboxilát etilacetátos kristályosítás után 235—236 C°-on olvad. Kitermelés: 0,8 g (24%). 4. példa a) 175 g (0,93 mól) 3-amino-2-tiofén-karbonsav-metilészter-hidroklorid, 1,8 liter n-butanol és 77 g nátrium-hidroxid elegyét 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a kapott szuszpenziót bepároljuk. A 3-amino-2-tiofén-karbonsav-nátriumsó és nátrium-klorid kapott elegyét 800 ml vízzel, 280 ml tömény sósavval és 230 ml tetrahidrofuránnal elegyítjük és a képződő elegyen 15—25 C°-on 2,5 órán át foszgént, majd 15 percig lev égőt vezetünk keresztül. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott 2H-tieno[3,2-d] [l,3]oxazin-2,4(lH)-dion 220—221 C°-on olvad. Kitermelés: 73 g (47%). b) 34,3 g (202 millimól) 2H-tienoí3,2-d] [l,3]oxazin-2,4(lH)-dion és 23,3 g (202 millimól) L-prolin 200 ml dimetil-szulfoxiddal képezett oldatát 110 C°-on 1 órán át keverjük, majd a kapott barna oldatot 2 liter vízbe öntjük és egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló terméket szűrjük, vákuumban szárítjuk és kb. 200 ml forrásban levő etilacetáttal mossuk. A kapott (S)-5a,6,7,8-tetrahidro-5H-pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e] [l,4]diazepin-5,10(4H)-dion 244-247 C°on olvad. Kitermelés: 15,9 g (35,6%). c) 6,66 g (30 millimól) (S)-5a,6,7,8-tetrahidro-5H-pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e] [l,4]diazepin-5,10(4H)-dion és 30 ml vízmentes dimetil-formamid szuszpenzióját keverés közben 0 C°-on 1,15 g (30 millimól) nátrium-hidriddel (55%-os olajos diszperzió) elegyítjük, az elegyet 1 órán át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd —30 C°-on 4,3 ml (30 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá. 3,37 g (30 millimól) kálium-terc-butilátot 10 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük, 4,23 g (30 millimól izociánecetsav-terc-butilészterrel elegyítjük és a kapott oldatot —15 C°-on az előző bekezdés szerint elkészített reakcióelegyhez csepegtetjük. Ezután 10 C°-ra hagyjuk felmelegedni, 3,3 ml jégecettel semlegesítjük, 300 ml vízbe öntjük és kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel négyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A részben kristályos maradékot etilacetátból kétszer átkristályosítjuk. A kapott tercier butil-(S)-10,11,12,12a-tetrahidro-8-oxo-8H -imidazo[5,1 -c] pirrolo [ 1,2-a] tieno[3,2-e] [ 1,4]diazepin-1 -karboxilát 226—227C°-on olvad. Kitermelés: 3,93 g (38%). 5. példa 10,8 g (50 millimól) (S)-l,2,3,lla-tetrahidro-5H-pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-5,ll(10H)-dion és 50 ml vízmentes dimetil-formamid szuszpenzióját keverés közben 0C°-on 1,92 g (50 millimól) nátriumhidriddel (55%-os olajos diszperzió) elegyítjük, 40 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 25 C°on 7,3 ml (50 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá. Eközben 5,6 g (50 millimól) kálium-terc-butilátot 15 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük, 7,0 g (50 millimól) izociánecetsav-terc-butilészterrel elegyítjük és a kapott oldatot —15 C°-on az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. Ezután 10 C°-ra hagyjuk felmelegedni, 5,0 mi jégecettel' semlegesítjük, 500 ml vízbe öntjük és félórán át keverjük. A kiváló anyagot szűrjük, vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk és etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott tercier butil-(S)-11,12,13,13a-tet i ahidro-9- -oxo-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-1-karboxilát 237—238C°-on olvad. Kiterme!és: 7,31 g (43%). 6. példa a) 13,6 g (0,0768 mól) 6-metil-izatosavanhidrid és 8,8 g (0,0768 mól) L-prolin 75 ml dimetil-szulfoxiddal képezett oldatát 1 órán át 110 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet magasvákuumban szárazra pároljuk és a maradékot aktívszén hozzáadása közben etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott (S)-l,2,3,lla-teírahidro-6- -metil-5H-pirrolo[2,1-cj [1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-dion 212—214C°-on olvad. Kitermelés: 90%. b) 2,51 g (57,5 millimól) nátrium-hidrid (55%-os olajos diszperzió) és 80 ml vízmentes dimetil-formamid szuszpenzióját —20 C°-on 11,5 g (50 millimól) (S)-l ,2,3,11 a-tetrahidro-6-metil-5H-pirrolo[2,1 -c] [l,4]benzodiazepin-5,ll(10H)-dionnal elegyítjük, egy órán át keverjük, majd a kapott oldathoz —40 C° 8,6 ml (57,5 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk. Eközben 6,45 g (57,5 millimól) kálium-tercier-butilátot 15 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárazjeges fürdőn lehűtjük, 8,12 g (57,5 millimól) izociánecétsav-terc-butilészterrel elegyítjük és a kapott oldatot —15 C°-on az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 6C 65 8
