186796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-származékok előállítására

1

186796

2

értéke egerekben szubkután beadással meghatározva,

1 g/kg és 2,5 g/kg-nál nagyobb adagmennyiség között van.

Különösen értékesek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében:

R' hidrogénatomot jelent, és R° VI általános képletű karboxilalkilcsoportot és R 2-pirimidinilcsoportot, a 4-helyzetben formilalkilvagy 2,3-dihidroxi-propilcsoporttal szubsztituált

5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-iI-csoportot, l-formilalkil-4-alkil-5,6-dioxo-S ,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoportot vagy l-alkil-5- -tetrazolilcsoportot jelent; vagy R° alkilcsoportot vagy VI általános képletű karboxialkilcsoportot és

R 5,6-dioxo-4-hidroxialkil-karbamoil-l ,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-, l-alkil-4-formilalkil-5,6- -dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il- vagy 1 -formilalkil-4-alkil-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il-csoportot jelent.

Ezek közül a vegyületek közül különösen azok az I általános képletű vegyületek hatásosak, amelyek képletében :

R’ hidrogénatomot jelent, és R° olyan VI általános képletű csoportot jelent, amelyekben Rlv és Rv hidrogénatomokat, metilcsoportokat jelentenek, vagy együttesen egy trimetiléncsoportot alkotnak, és

R a 4-helyzetben főműiméül- vagy 2,3-dihidroxipropilcsoporttal szubsztituált 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-3-il-csoportot vagy l-formi!alkil-4-alkil-5,6- -dioxo-1,4,5,6-t etrahidro-1,2,4-triazin-3-il-csoportot jelent; vagy

R° metilcsoportot vagy egy fenti definíció szerinti IV általános képletű csoportot és R 5,6-dioxo-4-hidroxialkil-karbamoilmetil-l ,4,5,6- -tetrahidro-3-il-, l-alkil-4-formilalkil-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il-csoportot jelent;

és különösen azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R hidrogénatomot jelent, és R° a fenti definíció szerinti VI általános képletű csoportot és

R 5,6-dioxo-4-formilmétil-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4--triazol-3-il-csoportot jelent; vagy R° metilcsoportot vagy fenti definíció szerinti VI általános képletű csoportot és R 5,6-dioxo-4-hidroxietil-karbamoiImetil-l,4,5,6- -tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il-, l-metil-4-formilmetil-5,6,-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-ilvagy l-formilmetil-4-metil-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il-csoportot jelent.

A következő példák a találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitelezését szemléltetik, de hatályát semmiképpen nem korlátozzák.

Ezekben a példákban a vegyületeket a Chemical Abstracts nomenklatúrája szerint nevezzük meg. A találmány szerinti összes vegyület a XXXIX részleges képlet által megadott sztereoizomeriát mutatja. A példákban a hőmérsékleti adatokat °Celsiusban adjuk meg.

1. példa

16,56 g 2-benzhidriloxikarboníl-7-[2-terc-butoxi-karbonil-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil>- 5 -acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alak (la. vegyület), 135 ml dimetilformamid, 3,67 g 4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-3-tioxo-l,2,4-perhidrotriazin és 2,75 ml N,N-diizopropil-etilamin keverékét nitro- 10 génatmoszférában 50°-on 6 óra hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréket 600 ml etilacetáttal hígítjuk, kétszer 150 ml vízzel és kétszer 150 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szűredéket 20°-on, 20 16 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A terméket 50 g Merck-féle 0,06—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen rögzítve, 4 cm átmérőjű, 75 cm magas oszlopban levő 350 g kovasavgélen kromatografáljuk. 3,2 liter 50:50 térfogatarányú, majd 12 liter 25:75 térfo’•'0 gatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluálunk, és 500 ml-es frakciókat szedünk. A 7.—29. frakciókat egyesítve és 20° -on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, krém színű hab alakjában 12,8 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-terc-butoxikarbonil-metoxiimino- 2b -2-(2-tritilamino-4-triazolil)-acetamido]-3-{[4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-tria-zin-3-il]-2-tio-vinil}-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo

[4,2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (lb. vegyület) kapunk.

30 Infravörös spektrum (CHBr3), jellemző sávok (cm-1): 1800, 1720, 1690, 1590, 1495, 1450, 1370, 1080, 1065, 1040, 945, 755, 700.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, DMSO dí ö ppm-ként, J Hz-ként): 1,40 (s, 9H, jü —C(CH3)3); 3,24 (s, 6H (—OCH3)2); 3,60 és 4,25 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,95 (d, J = 6, 2H >NCH2—); 4,52 (s, 2H, = NOCH2—); 4,54 (t, J = 6, 1H, —C//(OCH3)2); 5,08 (d, J = 4, 1H, 6—H; 5,91 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-H); 6,82 (s, 1H, H tiazol); 6,97 40 (s, 1H, —COOCH<); 6,96 és 7,0 (2d, J = 16, 2H, —CH = CH—); 8,68 (d, J = 9, 1H, —CONH—); 8,74 (s, 1H, — N//C(GsH5)3; 12,35 (s, 1H, =NNHCO— vagy =NN = C—OH).

12,7 g Ib vegyület 100 ml diklórmetánnal és 4,34 ml 46 N,N-dimetiI-acetamiddal készült oldatát —5°-on keverés közben 1 óra 15 percig 1,91 ml foszfortrikloriddal reagáltatjuk. A reakciókeveréket ezután 600 ml etilacetáttal hígítjuk, kétszer 200 ml 2%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal és kétszer 200 ml félig telí- 60 tett nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton szántjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szűredéket 30°on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 50 ml diklórmetánban oldva, 25 g Merckféle 0,06—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen rögbb zítjük, 3 cm átmérőjű, 60 cm magas oszlopban rögzítjük, 3 cm átmérőjű, 60 cm magas oszlopban levő 175 g kovasavgélre visszük fel, 1,2 liter 60:40 térfogataráiyú, majd 2,8 liter 40:60 térfogatarányú ciklohexánetilacetát eleggyel eluálunk, és 100 ml-es frakciókat ö0 szedünk. A 13.—28. frakciókat egyesítve és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, narancssárga hab alakjában 9,45 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2- -terc-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-tritilamino-4- -tiazolil)-acetamido]-3-{[4-(2,2,-dimetoxietil)-5,6-di- 65 oxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-2-tio-vinil]-10