186796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-származékok előállítására
I 186796 2-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E alakot (Ic. vegyüjet) kapunk. Infravörös spektrum (CHBrj), jellemző sávok (cm-1): 3280, 1800, 1725, 1690, 1590, 1530, 1495, 1440, 1370, 1160, 1080, 945, 755, 700. Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, DMSO dt, ő ppm-ként, J Hz-ként): 1,45 (s, 9H, ~C(CH3)3); 3,25 (s, 6H, (-OCH3)2); 3,63 és 3,81 (2d, J= 18, 2H, —SCH2); 3,95 (d, J = 6, 2H, >NCH2—); 4,52 (s, 2H = NOCH2—); 4,57 (t, J = 6, 1H, —CHÍOCHj),); 5,24 (d, 1 = 4, 1H, 6—H); 5,78 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H); 6,78 (s, 1H, H tiazol); 6,95 (s, 1H, —COOCH<); 6,93 és 7,0 (2d, J=16, 2H, —CH = CH—); 8,80 (s, 1H, -NH C(C6H5)3 9,50 (d, J = 9, 1H, —CONH—); 12,62 (s, 1H, =NNHCO— vagy = N—N = C—OH). 9,4 g Ic vegyidet 95 ml trifluorecetsavval készült oldatát 20°-on 25 percig keverjük, majd 20°-on, 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 200 ml dietiléterrel eldörzsölve és a szuszpenziót szűréssel elválasztva, 6,7 g sárga port kapunk. Az így kapott terméket 190 ml vegytiszta hangyasavban oldva, 50°-on, 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 200 ml acetonban felvesszük, 20°-on, 30 Torr (4 kPa) nyomáson bepároljuk, és ezt a műveletet másodszor is megismételjük. A kapott szilárd terméket 300 ml acetonban 15 percig visszafolyatás közben forralva, forrón szűréssel elválasztva és szárítva, sárga por alakjában 4,45 g 7-[2-(2- . -arnmo-4-tiazolil)-2-karboxi-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-3-[(5,6-dioxo-4-formilmetil-1,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il)-2-tio-vinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (I vegyület) kapunk. Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm~’): 3600, 2200, 1815, 1680, 1635, 1585, 1195, 945, 800, 720. Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CF3COOD, ô ppm-ként, J Hz-ként): 3,88 (s széles, 2H, — SCH2—); 5,12 (s, 2H, =NQCH2); 5,21 (s, 2H, — CH2CHO); 5,39 (d, J = 4, 1H, 6—H); 6,10 (d, J = 4, 1H, 7-H); 7,24 és 7,75 (2d, J = 16, 2H, —CH = CH—); 7,52 (s, 1H, H tiazol); 9,77 (s, 1H, —CHO). Az la vegyületet a következő módon állíthatjuk elő: 400 ml diklórmetánban oldott 23,14 g 7-amino-2- -benzhidriloxikarbonil-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E alak (Id vegyület) és 100 ml dimetiiformamidban oldott 26,10 g 2-terc-butoxikarbonil-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-ecetsav szin-izomer (ezt az utóbbi vegyületet a 8865 298 belga szabadalmi leírásban közölt módszerrel állítjuk elő) 5°-on hűtött keverékéhez keverés közben 0,2 g 4-dimetilamino-piridint adunk, majd 17 perc alatt hozzácsepegtetjük 9,90 N,N’-diciklohexilkarbodiimid oldatát. A reakciókeveréket egy és fél óra hosszat 5°-on, majd egy és fél óra hosszat 20°-on keverjük, 2 ml ecetsavat adunk hozzá, 15 percig 20°on keverjük, majd 20°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot 200 ml etilacetátban oldjuk, az oldatot megszűrjük és a szerves fázist kétszer 250 ml vízzel, kétszer 250 ml 2%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatta? és kétszer 250 ml félig telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, megszűrjük és a szűredéket 25°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml tetrahidrofuránban felvesszük, 12 óra hosszat 3°-on állni hagyjuk, szűrjük, és a szűredéket 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott terméket 200 g Merck-féle 0,06-0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen rögzítjük, és 6 cm átmérőjű, 77 cm magas oszlopban levő 800 g kovasavgélre visszük fel. 3 liter 80:20 térfogatarányú, majd 6 liter 70:30 térfogatarányú és végül 9 liter 60:40 térfogatarányú ciklohexán-eíilacetát eleggyel eluálunk, és 600 ml-es frakciókat gyűjtünk. A i9.—26. frakciókat 20°-on 20 Torr nyomáson bepárolva, sárga hab alakjában 27,96 g la vegyületet kapunk. Infravörös spektrum (CHBr3), jellemző sávok (cm-1): 1780, 1725, 1680, 1495, 1450, 1370, 1190, 1180, 815, 740. Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CDCL3, ô ppm-ként, J Hz-ként): 1,45 (s, 9H, —C(CH3)3); 2,45 (s, 3H, —CH3 tozil); 3,14 és 3,73 (2d, J= 18, 2H, —S—CH2—); 4,57 (d, J = 5, 1H, 6-H). 4,72 (ab, J = 16, 2H, = NOCH2 = NOCH2COO—); 6,02 (dd, J = 5 és 9, 1H, 7-H); 6,75 (s, 1H, H tiazol); 6,90 És 7,05 (2d, J* 12, 2H, —CH = CH—S—); 6,90 (s, 1H, —COO—CK(C6H5)2) 7.02 (s széles, 1H, —NH—C(C6HS)3); 8,25 (d, J = 9, 1H, — CO—NH—). Az Id vegyületet a következő módon állíthatjuk elő: 54,3 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonil- amino-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (le vegyület) E alak és 30,4 g hidratált p-toluolszulfonsav 1,4 liter acetonitrillel készült oldatát 35°-on 2 óra hosszat keverjük. A reakciÓKeveréket ezután 30°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk, a maradékot 1 liter etilacetátban felvesszük, kétszer 500 ml félig telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal és kétszer 500 ml félig telített nátriuuklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot 200 ml dietiléterrel eldörzsölve, világos barna por alakjában 28,13 g Id vegyületet kapuik. Rf értéke = 0,32 (kovasavgél vékonyrétegben 85:15 térfogatarányú diklórmeíán-meíanol eleggyel kromatografálva). Az le vegyületet a következő módon állíthatjuk elő: .80,56 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-i-aza-biciklo[4.2.0]okt-2- vagy -3-én (If vegyület), E és Z alakok keveréke 1,4 liter diklórmetánnal készült —10°on hűtött oldatához 2 óra alatt hozzácsepegtetünk 55.2 g 85%-os m-klórperbenzoesav 600 ml dikiórmetár nal készült oldatát. A reakciókeveréket kétszer 1,5 liter 5%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal és kétszer 1,5 liter vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és 20°-on, 20 Torr nyomáson 300 ml-re bepároljuk. Ezt az oldatot 9,2 cm átmérőjű, 145 cm magas oszlopban levő 3 kg Merck-féle 0,05—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk. Egymás után 15 liter 80:20 íérfogatarányú, majd 32 liter 70:30 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluálunk, és 600 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 27. és 28 frakciókat egyesítve és bepárolva, 5,56 g le vegyületet Z alakban kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
