186796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-származékok előállítására
1 186796 2 zis, például trietilamin vagy N,N-dimetilanilin jelenlétében, klórozott szerves oldószerben (például diklórraetánban), észterben (például etilacetátban), éterben (például dioxánban, tetrahidrofuránban), amidban (például dimetil -acetamidban, dimetilformamidban), acetonitrilben, N-metilpirrolidonban vagy ezen oldószerek keverékében vagy közvetlenül bázisos oldószerben, például piridinben dolgozunk, vagy ha R3 halogénatomtól eltérő jelentésű, úgy szerves-vizes közegben, alkálikus kondenzálószer, például alkálihidrogénkarbonát, nátriumhidroxid, vagy káiiumhidroxid jelenlétében —78 °C és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon dolgozunk. Adott esetben nitrogénatmoszférában reagáltatunk. A XXV általános képletű közbenső vegyületeket nem okvetlenül szükséges tisztítani az ebben a reakcióban való alkalmazás céljára. Adott esetben az aminocsoport és savcsoport védőcsoportjainak eltávolítását az I általános képletű vegyület előállítására az előbbiekben leírt módszerek szerint hajtjuk végre. Ha olyan XII vagy XXII általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyek képletében R3 halogénatomot jelent, úgy a halogénezőszer a foszfor halogénezett származéka lehet; ilyenek többek között a következők: — halogén és triarilfoszfit addíciós vegyületei; — vagy, ha R3 klóratomot jelent, úgy foszforíriklorid, foszforoxiklorid, foszforpentaklorid, dikiórtrifenilfoszforán, katechil-triklórfoszforán; vagy — ha R3 brómatomot jelent, úgy foszfortribromid, foszforoxibromid, foszforpentabromid vagy katechiltribrómfoszforán. Ha foszfor-trikloridot (vagy -tribromidot) használunk. ezt a vegyületet olyan XXV általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek képletében n értéke 0. A katechil-triklór- (vagy tribróm-jfoszforánt in situ állíthatjuk elő, és H. Gross és U. Karsch módszere [J. Prakt. Chem., 29, 315 (1965)] szerint dolgozunk. Az in situ előállítható halogén- és triarilfoszfít-addíciós vegyületeket H. N. Rydon és B. L. Tonge módszere [J. Chem. Soc., 3043 (1956)] szerint, J. Michalski és munkatársai módszere [J. Org. Chem., 45, 3122 (1980)] szerint vagy a 881424 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. A XII és XXII általános képletű vegyületek halogénezett származékait vízmentes közegben állíthatjuk elő. Ha olyan XII vagy XXII általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R3 klórvagy brómatomot jelent, a működési körülményektől függően a Xllb általános képletű dihalogénezett közbenső terméket — ebben a képletben Rí, Rí', Rí és n a fenti jelentésűek, és a vegyület a. Xlla általános képletű vegyülettel azonos izomériát mutat — el is különíthetjük, majd ezután haiogénhídrogén-mentesíthetjük. Ha a dihalogénezett közbenső terméket el akarjuk különíteni, úgy halogénezőszerrel, szerves oldószerben, például klórozott szénhidrogénben (például diklórmetánban, kloroformban, széntetrakloridban, 1,2-diklóretánban), éterben (például dietiléterben, propilénoxidban, tetrahidrofuránban, dioxánban), amidban (például dimetilacetamidban, dimetilprop onamidban, dimetilformamidban, N-acetilmorfoiinban, N-acetilpiperidinben, N-metilpirrolidonban) vagy ezen oldószerek elegyében, a megfelelő halogénvinil-származék előállítására szükséges hőmérsékletnél valamivel.magasabb, azaz —78 és +• 30 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk. Az is lehetséges, hogy bázis, például piridin jelenlétében a fent felsorolt oldószerek egyikében —78 és 0 ’C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A hidrogénhalogenid-mentesítést a fentiekben definiált tercier bázis, arcmás amin (például piridin, pikolin, kinolin) vagy szervetlen bázis (például nátriumhidroxid, káliumhidroxíd, alkáli- vagy alkáliföldfémkarbonát vagy -hidrogénkarbonát) jelenlétében az előzőekben említett szerves vagy vizes-szerves oldószerekben, —20 °C és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A dihalogénezett közbenső terméket nem szükséges okvetlenül tisztítani a hidrogénhalogenid-mentesítés előtt. Azokat a XXV általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rí nem jelent Villa általános képletű csoportot, és n értéke 0, úgy állíthatjuk elő, hogy egy XXVI általános képletű amint (vagy izomer enamin keveréket) — ebben a képletben R/ és Rí a fenti jelentésűek, a vegyület 2- vagy 3-bicíklooktén alakjában van, és a biciklooktén 3-helyzetű szénatomján a szuisztituens E vagy Z sztereoizomeriát mutat; R7 és R* azonosak vagy különbözőek lehetnek, és adott esetben hidroxi-, alkoxi-, amino-, alkilamino-vagy diai ki laminocsoporttal szubsztituált alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelentenek, vagy a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommaí együtt 5- vagy 6-tagú, adott esetben még egy heteroatomot, például nitrogén-, oxigénvagy kénatomot tartalmazó és adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált telített heterociklusos csoportot alkotnak — hidrolizálunk. Előnyösen olyan XXVI általános képletű amint hidrolizálunk, amelynek képletében mind R7, mind R« metilcsoportot jelent. Á1 tálában szerves savban (például hangyasavban, ecetsavban) vagy ásványi savban (például sósavban, kénsavban), oldószer jelenlétében vagy távollétében, vizes vagy szerves közegben, —20 °C és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozunk. Ha szerves közegben reagáltatunk, akkor úgy hidrolizálunk, hogy a rcakciókeverékhez vizet adunk, majd adót esetben szervetlen bázissal (például alkálihidrogénkarbonáttal) vagy szerves bázissal (például tercier aminnal vagy piridinnel) reagáltatunk. Ha oldószer jelenlétében dolgozunk, úgy nem szükséges, hogy az oldószer a vizes fázissal elegyedő legyen Az érintkeztetést ilyenkor erős keveréssel érjük el. A használható oldószerek közül megemlítjük a klórozott szénhidrogéneket, etilacetátot, tetrahidrofuránt, acetonitrilt, dimetilformamidot, alkoholokat. Ennek a reakciónak végrehajtására a XXVI általános képletű közbenső terméket nem szükséges okvetlenül tisztítani. Azokat a XXV általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rí Vila általános képletű csoportot jelent, és n értéke 0, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan XXVIa általános képletű enamint (vagy en-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
