186796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-származékok előállítására
1 186796 2 amin-izomerkeveréket), amely 2- vagy 3-biciklooktén alakjában van, és amelyben a biciklooktén 3-helyzetű szénatomjának szubsztituense E vagy Z izomériát mutat; Rí' és R> a fenti jelentésûek; R' ° hidrogénatomot, alkil-, vinil-, cianometilcsoportot vagy védett VI általános képletű csoportot jelent, és R7 és Rg jelentése, ugyanaz, mint a XXVI általános képletben — hidrolizálunk. Olyan körülmények között dolgozunk ebben a reakcióban, mint amelyeket a XXVI általános képletű enamin hidrolízisére a fentiekben leírtunk. Ha olyan XXV általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amely VI általános képletű csoportot tartalmaz, úgy olyan XXVIa általános képletű enamint kell alkalmaznunk, amelyben az R' ° és —COOR/ általános képletű savcsoportok védőcsoportjai különbözőek, és külön-külön távolíthatók el. A VI általános képletű savcsoport védőcsoportjának eltávolítását ezután a fent leírt körülmények között hajtjuk végre. Azokat a XXV általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 1, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan XXV általános képletű vegyületet, amelynek képletében n értéke 0, a 2 637176 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésben leírt módszer alkalmazásával oxidálunk. Sőt, a 2 637176 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésben leírt módszer alkalmazásával azokat a IX, XII, Xlla, Xllb vagy XXII általános képletű vegyületeket is, amelyek képletében n értéke 1, olyan IX, XII, Xlla vagy XXII általános képletű vegyületek oxidálásával állíthatjuk elő, amelyek képletében n értéke 0. Azokat a XXVI vagy XXVIa általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R7 és Rg a fenti jelentésűek azzal a kivétellel, hogy hidroxi-, amino- vagy alkilaminocsoportt^l szubsztituált alkilcsoportot nem tartalmaznak — úgy állítjuk elő, hogy az adott esetben in situ előállított XXVII általános képletű vegyület — ebben az képletben R7 és Rg a fenti jelentésűek, R9 és Rio azonosak vagy különbözőek lehetnek, vagy XXVIIa általános képletű csoportot képviselnek, és ebben X2 oxigénatomot és Ru alkil- vagy fenilcsoportot jelent; vagy közülük az egyik XXVIIa általános képletű csoportot (ebben X2 oxigén- vagy kénatomot és Ru alkil- vagy fenilcsoportot képvisel) és a másik egy XXIIb általános képletű csoportot (ebben R12 és Rn az R7 és Rg csoportokkal azonos jelentésűek) — jelent; vagy másképpen mindkét R» és Rio csoport egy XXVIIb általános képletű csoportot jelent — egy XXVIII általános képletű cefalosporin-származékkal — ebben a képletben R' és R a fenti jelentésűek, és a vegyület 3-metil-2-(vagy -3)-bicikIooktén vagy 3-metilénbiciklooktán alakjában van — reagáltatjuk. Ha olyan XXVII általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében a XXVIIb általános képletű csoport —NR7Rg általános képletű csoporttól eltérő jelentésű, előnyös olyan vegyületet választani, amelynek HNRnRu általános képletű aminja illékonyabb, mint a HNR7Rg általános képletű amin. Általában szerves oldószerben, például dimetilformamidban, hexametilfoszfortriamidban, dimetilacetamidban, acetonitrilben, etilacetátban, dioxánban vagy klórozott szénhidrogénben (például 1,2-diklór-etánban) vagy ezen oldószerek elegyében, 20 °C és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozunk. Magától értetődik, hogy ha R'0 hidrogénatomot jeb lent, úgy előnyös, ha az oximot a fent leírt körülmények között védjük. Azokat a XXVI általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R' °, R' és R' a fenti jelentésűek, és R7 és Rg hidroxi-, amino- vagy alkilaminocsoporttal 10 szubsztituált alkilcsoportot jelentenek, átenaminálással állítjuk elő olyan XXVI általános képletű vegyületből, amelynek képletében R7 és Rg alkil-, előnyösen metilcsoportot jelentenek. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy egy XXIX álta- 1 ! lános képletű amint — ebben a képletben R' és Rg azonosak vagy különbözőek lehetnek, és hidroxi-, aminő- vagy alkilaminocsoporttal szubsztituált alkilcsoportokat jelentenek, — egy XXVI általános képletű vegyülettel reagáltatjuk olyan körülmények között, 20 mint amelyeket az előzőekben a XXVII és XXVIII általános képletű vegyületek reagáltatására leírtunk. A XXVII általános képletű vegyületet H. Nredereck és munkatársai módszere [Chem. Bér., 101, 41 (1968)]; fChem. Bér., 101, 3058 (1968)] és [Chem. 2b Bér., 106, 3725 (1973)] szerint állítjuk elő. Azokat a XXVIII általános képletű cefalosporinszármazékokat, amelyek képletében R' Villa általános képletű csoportot jelent, olyan XXX általános képletű vegyületből amelynek képletében R' a fenti je- 30 lentésű, — egy VIII általános képletű savval (vagy ennek egy reakcióképes származékával) való reagáltatásával állíthatjuk elő, és az előzőekben az I általános képletű vegyületek előállítására leírt körülmények között dolgozunk. 3 G A XXVIII általános képletű vegyület R' és R' védőcsoportjainak vagy a XXX általános képletű vegyület Rt védőcsoportjának bevezetését olyan XL általános képletű 7-amino-cefalosporinon hajtjuk végre, amelyben a kettős kötés helyzete a fenti definíció szerinti, és 40 a reakciót az irodalomban ismertetett következő módszerekkel hajtjuk végre; — ha R formilcsoportot jelent, úgy J. C. Sheehan és munkatársai módszere IJ. A. Chem. Soc., 80, 1156 (1958)] szerint; 45 — ha R acetil-, kloracetil-, triklóracetil-, fenilacetil-, fenoxiacetil- vagy benzoilcsoport, úgy E. H. Flynn módszere [Cephalosporins and Penicillins, Ac. Press (1972)] szerint; — ha R terc-butoxikarbonilcsoport, úgy L. Moro- 50 der és munkatársai módszere [Hoppe Seyler’s Z. Physiol. Chem., 357, 1651 (1976)] szerint; — ha R 2,2,2-triklór-l,l-dimetil-etoxikarbonilcsoport, úgy Ugi és munkatársai módszere [Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 17(5), 361 (1978)] szerint; 55 — ha R 2,2,2-triklór-etoxikarbonií-, 2-klór-l,l-dimetil-etoxikarbonil-, 2-ciano-l, 1 -dimetil-etoxikarbonil-, 2-trimetilszilil-etoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, p-metoxibenziloxikarbonil-, 3,5-diacetoxi-benziloxikarbonil-, p-nitrobenziloxikarbonil-, viniloxikar- 60 bonilcsoport, úgy a 788 855 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint alkáli-hidrogénkarbonái jelenlétében, szerves-vizes közegben klórformiáttal reagáltatunk; — ha R difenilmetoxikarbonilcsoport, úgy a meg- 66 felelő azidoformiátot szerves-vizes közegben alkálihidrogénkarbonát jelenlétében reagáltatjuk; 8
