186796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-származékok előállítására
186 796 2 — ha tritil- vagy tetrahidropiranil- vagy 2,2-dimetil-4-dioxoanil-metil- vagy 2,2-dimetil-5-dioxanilcsoportról van szó, acidolízissel, például trifluorecetsavval, vizes vagy vízmentes hangyasavval vagy p-toluolszulfonsavval dolgozunk. Ha vizes vagy vízmentes hangyasavat használunk, a ciklusos acetál alakjában levő védett hidroxicsoport felszabadítása legalább részben a megfelelő hangyasav-mono- vagy -diészterek keletkezését eredményezi, ezeket adott esetben kromatografálással lehet egymástól elkülöníteni; — ha 2-metoxi-2-propilcsoportról van szó, úgy a 875 379 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszert alkalmazzuk. 4. A III, Illa általános képletű csoportok alakjában védett formilalkil- vagy acilalkilcsoportok felszabadítására {ha olyan I általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R formilalkil- vagy acilalkilcsoportot tartalmaz): — szulfonsav, például metánszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében szerves oldószerben, például acetonitrilben vagy acetonban, adott esetben víz jelenlétében és adott esetben acetalizálható vegyület, például aceton, glioxálsav, benzaldehid vagy piroszőlősav jelenlétében 20 °C és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozunk; — vagy, ha R 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4- -triazin-3-il- vagy 5,6-dioxo-l,2,5,6-tetrahidro-l,2,4- -triazin-3-il-csoportot jelent, vízmentes vagy előnyösen 10%-nál kevesebb vizet tartalmazó hangyasavval reagáltatunk, vagy sziliciumdioxid jelenlétében vagy távollétében vagy egy fenti definíció szerinti acetalizálható vegyület jelenlétében átacetalizálást alkalmazunk. b) Ha a IX általános képletű sav reakcióképes származékát használjuk, úgy a X általános képletű vegyület — ebben a képletben R° a fenti jelentésű Z szukcinimido-, 1-benzotriazolil-, 4-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, pentaklórfenil- vagy ftálimidocsoportot jelent — anhidridjét, vegyes anhidridjét vagy reakcióképes észterét alkalmazhatjuk; az ilyen származékok amincsopcrtját és adott esetben az R° csoportot előzetesen védjük (például úgy, amint az előző a) pontban leírtuk). Olyan reakcióképes származékokat is alkalmazhatunk, mint amilyen a későbbiekben definiált XV általános képletű tiolészter vagy egy savhalogenid. Ebben az utóbbi esetben a savklorid hidrokloridját reagáltatjuk a IX általános képletű 7-amino-cefalosporinnal. Ha az anhidridet, vegyes anhidridet vagy savhalogenidet (ezek in situ állíthatók elő) alkalmazzuk, úgy a kondenzációt iners szerves oldószerben, például éterben (például tetrahidrofuránban vagy dioxánban), klórozott oldószerben (például kloroformban vagy diklórmetánban, amidban (például dimetilformamidban vagy dimetilacetamidban vagy ketonban) például acetonban (vagy ezen oldószerek elegyében, savakceptor, például epoxid (például propilénoxid) vagy szerves nitrogénbázis, például piridin, dimetilaminopiridin, N-metilmorfolin vagy trialkilamin (például trietilamin) jelenlétében vagy vizes-szerves közegben, alkálikus kondenzálószer, például nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében, —40 és + 40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, majd adott esetben a kapott S- oxidot redukáljuk, és adott esetben a védőcsoportokat hidrogénatomokkal cseréljük ki. Ha X általános képletű reakcióképes észtert vagy XV általános képletű tiolésztert használunk, úgy általában trialkilamin (trietilamin) jelenlétében, szerves oldószerben, például dimetilformamidban 0 és 40 °C f. közötti hőmérsékleten dolgozunk, és adott esetben a kapott S-oxidot redukáljuk, majd a védőcsoportokat hidrogénatomokkal cseréljük ki. B) A találmány értelmében azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, R° és R' 10 a fenti jelentésűek — úgy is előállíthatjuk, hogy egy XI általános képletű tiolt vagy ennek egy alkáli- vagy alkáíifödfémsóját — ebben a képletben R a fenti jelentésű, és abban az esetben, ha olyan I általános képletű cefalosporint kívánunk előállítani, amelynek kép- 15 létében R formilcsoportot tartalmaz, és a Illa általános képlettel definiált acetál állapotban van védve — úgy egy XII általános képletű cefalosporin-származékkal (vagy adott esetben ezen származék izomerjei keverékével) — ebben a képletben R°, R, és n a fenti •'T jelentésűek, és ha n értéke 0, úgy a termék 2- vagy ■ 3-biciklooktén alakban van, és ha n értéke 1, úgy a termék 2-biciklooktén alakban (a Chemical Abstracts nomenklatúrája szerint) van; a biciklooktén 3-helyzetü szénatomján a szubsztituens E vagy Z sztereoizomeriát mutat; R2 hidrégnatomot vagy az előzőekben az A) eljárással definiált aminocsportot védő csoportot; R3 halogén-, például klór-, bróm- vagy jódatomot vagy egy XlIIa vagy XHIb általános képletű csoportot jelent (ezekben a képletekben Rí alkil-, trifluorme- 3ú til-, triklórmetilcsoportot vagy adott esetben halogénatommal vagy alkil- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, R" az Rí-mal azonos jelentésű, vagy acilmetil-, 2-acil-etil-, 2-acil-propil-, alkoxikarbonilmetil-, 2-alkoxikarboniletil- vagy 2-alkoxikarbo- Hr) nil-propilcsoportot jelent — reagáltatjuk, majd a kapott oxidot Óta n értéke 1) redukáljuk, és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk. Természetes, hogy ha a XI általános képletű vegyület R csoportja hajlamos résztvenni a reakcióban, ak•t.i kor ezt a csoportot előnyös a fent leírt körülmények között (különösen ha R amino-, alkilamino-. hidrovivagy karboxicsoportot tartalmaz) védeni. Az is természetesen, hogy ha R° VI általános képletű csoportot jelent, úgy előnyös az oximot vagy a •-1 ) karboxicsoportot a fent leírt körülmények között védeni. Az is természetes, hogy ha az R csoport zavarhatja a redukáló reakciót, akkor előnyös olyan XII általános képletű vegyületet használni, amelynek képletért) ben n értéke 0 (nevezetesen, ha R hidroxicsoportot tartalmaz). Általában szerves bázis, például piridin vagy XIV általános képletű szerves tercier bázis — ebben a képletben Xi, Yi és Zi alkil- vagy fenilcsoportot jelentető nek, vagy adott esetben kettő közülük a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt gyűrűt alkot — jelenlétében dolgozunk. Például diizopropiletilamint vagy dietilfenilamint használhatunk. Ha a XI általános képletű tiol alkáli- vagy alkáliön födfémsóját reagáltatjuk, nem kell az említett bázisok jelenlétében dolgozni. A reaxciót előnyösen szerves oldószerben, például dimetilformamidban, tetrahidrofuránban, etanolban, metanolban, acetonitrilben vagy ezen oldószerek eleöh gyében hajtjuk végre. 4
