186796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-származékok előállítására

1

186796

2

A fent említett oldószerekben alkálihidrogénkarbonát jelenlétében és adott esetben víz jelenlétében is dolgozhatunk.

A reakció hőmérséklete az alkalmazott tioltól függően —20 °C és a reakciókeverés forráspontja között változhat. Az alkalmazott tioltól függően a reakció időtartama is változhat, még pedig 5 perctől 48 óráig.

Adott esetben nitrogénatmoszférában dolgozunk.

Ha XII általános képletű 3-biciklooktént kívánunk használni, előnyösen olyan vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében Rí hidrogénatomtól eltérő jelentésű.

Az oxid redukálását és védőcsoportok eltávolítását az előzőekben leírt módszerrel hajtjuk végre.

c) A találmány értelmében az I általános képletű vegyületeket egy Xlla általános képletű vegyületből (vagy izomerjeinek keverékéből) is előállíthatjuk — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű, R' az Ri-gyel azonos jelentésű azzal a különbséggel, hogy hidrogénatomot nem jelenthet, és R° védett VI általános képletű csoportot vagy alkilcsoportot jelent; ha n értéke 0, úgy a vegyület 2- vagy 3-biciklooktén alakjában van, és ha n értéke 1, úgy 2-biciklooktén alakjában van, és R3 klór- vagy brómatomot jelent — oly módon, hogy egy XI általános képletű tiollal (vagy ennek alkálivagy alkáliföldfémsójával) — ebben a képletben R a fenti jelentésű, és adott esetben a B) eljárásban definiált körülmények között van védve — reagáltatjuk, majd adott esetben — ha n értéke 1 — a kapott szulfoxidot redukáljuk, és a jelenlevő védőcsoportokat eltávolítjuk.

A reakciót olyan körülmények között hajtjuk végre, mint amelyeket az I általános képletű vegyületeknek XII általános képletű vegyületekből és XI általános képletű vegyületekből való előállítására az előzőekben leírtunk. A különféle csoportok védelmének és felszabadításának körülményei szintén ugyanazok, mint a B) eljárásban közöltek.

Azokat a VIII általános képletű vegyület eket, amelyek képletében R° alkilcsoportot jelent, a 850662 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állítjuk elő.

Azokat a VIII általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R° VI általános képletű csoportot jelent, a 864 810 számú, 865 298 számú, 876541 számú és 876 542 számú belga szabadalmi leírásokban ismertetett módszerek szerint állíthatjuk elő.

A IX általános képletű vegyületeket egy \X általános képletű vegyületből — ebben a képletben R és Rí a fenti jelentésűek, n a fenti jelentésű, és Rt könnyen eltávolítható csoportot jelent — úgy állítjuk elő, hogy az R» csoportot eltávolítjuk, vagy adott esetben az R csoportot és a többi védőcsoportot egymás után vagy egyidejűleg eltávolítjuk.

A IX általános képletű vegyületet az ezután következő szintézishez nem szükséges elkülöníteni.

Könnyen eltávolítható R általános képletű csoporton benzhidril- vagy tritilcsoportot, 2,2,2-triklór-etilcsoportot, XXIa általános képletű acilcsoportot — ebben a képletben R5 hidrogénatomot vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal, fenil- vagy fenoxicsoporttal szubsztituált alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent — vagy egy XXb általános képletű csoportot — ebben a képletben R szubsztituálatlan elágazó láncú alkilcsoportot, egyenes vagy elágazó

láncú, egy vagy több szubsztituenssel, például halogénatommal, cianó-, trialkilszilil-, fenilcsoporttal, egy vagy több alkoxi-, nitro vagy fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot, vinil-, allil- vagy kinolilcsoportot jelent — vagy nitrofeniltiocsoportot értünk. Ezen felül az R4NH— általános képletű csoportot olyan metilénaminocsoport helyettesítheti, amelyben a metiléncsoport dialkilamino- vagy alcsoporttal van szubsztituálva (az arilcsoport adott esetben egy vagy több metoxi- vagy nitrocsoporttal lehet szubsztituálva).

R csoportként például a következő csoportokat lehet használni: formil-, acetil-, klóracetil-, triklóracetil-, fenilacetil-, fenoxiacetil-, benzoil-, terc-butoxikarbonil-, 2-klór-l,l-dimetil-etoxikarbonil-, 2,2,2-íriklór-etoxikarbonil-, 2,2,2-triklór-l, 1-dimetil-etoxikarbonil-, 2-ciano-l,l-dimetil-etoxikarbonil-, 2-trimetilsziiil-etoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, p-metoxibenziloxikarbonil-, 3,5-dimetoxi-benziloxikarbonil-, p-nitrobenziloxikarbonil-, difenilmetoxikarbonil-, 2-(4-bifenilil)-izopropiloxikarbonil-, viniloxikarbonil-, alliloxikarbonil-, 8-kinolil-oxikarbonil-, o-nitrofeniltio-, p-nitrofeniltiocsoport.

A metilénaminocsoportok példáiként a következőket soroljuk fel: dimetilamino-metilénamino-, 3,4-dimetoxi-benzilidénamino-, 4-nitro-benzilidénaminocsoport

Az R4 csoport eltávolítása bármely olyan ismert módszerrel végrehajtható, amely a molekula többi részének befolyásolása nélkül az aminocsoport felszabadítására alkalmas.

Példaképpen a következő módszereket említjük meg:

— ha R4 tritil-, benzhidril-, triklóracetil-, klóracetil-, terc-butoxikarbonil-, triklóeretoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, p-metoxibenziloxikarbonii- és p-nitrobenziloxikarbonilcsoportot jelent, az I általános képletű vegyület aminocsoportjának felszabadítására alkalmazott, fent ismertetett módszereket használjuk: terc-butoxikarbonilcsoport esetében előnyösen acetonitrilben 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten p-toluolszulfor savat használunk ;

— ha R formil-, 2-klór-l,l-dimetil-etoxikarbonil-,

2-cianc-1,1 -dimetil-etoxikarbonil-, 3,3-dimetoxi-benziloxikarbonil-, difenil-metoxikarbonil-, 2-(4-bifenilil)-izopropiloxikarbonil-, viniloxikarbonil-, alliloxikarbor.il-, 8-kinolil-oxikarbonil-, o-nitrofeniltio-, pnitrofeniltiocsoportot jelent, és ha az R—NH— általános képletű csoportot dimetilamino-metilénamino-,

3,4-dimetoxi-benzilidénamino- vagy 4-nitro-benzilidénaminocsoport helyettesíti, savas közegben hidrolizálunk;

— ha R4 2,2,2-triklór-etil- vagy 2,2,2-triklór-l, 1 -dimetileíoxikarbonilcsoportot jelent, ecetsavban cinkkel reagáltatunk;

— ha Rt acetil-, benzoil-, fenilacetil- vagy fenoxiacetilcsöpörtot jelent, úgy a 758 800 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint járunk

el;

— ha Rj trimetilszilil-etoxikarbonilcsoportot jelent, H. Gerlach módszere [Helv. Chim. Acta, 60, (8), 3039 (1977)] szerint dolgozunk;

— Ha R p-nitrobenziloxikarbonilcsoportot jelent, palládium jelenlétében hidrogenolízist hajtunk végre.

A XX általános képletű vegyületeket úgy állítjuk

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5