186796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-származékok előállítására
1 186796 2 til-, terc-butil-, benzhidril-, nitrobenzil- vagy p-metoxibenzilcsoportot jelent, és n értéke 0 vagy 1 — reagáltatjuk, majd abban az esetben, ha n értéke 1, a kapott szulfoxidot redukáljuk, és a jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk. Magától értetődik, hogy a szin- vagy anti-alakban vagy ezek keverékeként jelenlevő VIII általános képletű sav ennek megfelelően szin- vagy anti-alakban vagy ezek keverékeként létező I általános képletű vegyületet eredményez. a) Ha a VIII általános képletű vegyíiletet sav alakjában használjuk, úgy az aminocsoportot bármely, a molekula többi részét nem befolyásoló és aminocsoport védelmére alkalmas ismert módszerrel védhetjük. Könnyen eltávolitható csoportot kell használni, ilyen például a terc-butoxikarbonil-, 2,2,2-triklór-etoxikarbonil-, klóracetil-, triklóracetil-, tritil-, ben- ZÜ-, dibenzil-, benziloxikarbonil-, p-nitrobenziloxikarbonil-, p-metoxibenziloxikarbonil-, formil- vagy trifluormetilcsoport. Ha R° karboxicsoportot tartalmaz, ezt a csoportot bármely ismert, a molekula többi részét nem befolyásoló módszerrel védhetjíik. Védőcsoportként könynyen eltávolítható csoportot, például metoximetil-, terc-butil-, benzhidril-, benzil-, p-nitrobenzil- vagy pmetoxibenzilcsoportot használhatunk. Azoknak a VIII általános képletű vegytileteknek, amelyek aminocsoportját előzetesen védtük, az olyan IX általános képletű 7-amino-cefalosporinokkal való kondenzációját, amelyek képletében R és n a fenti jelentésűek, és Rí könnyen eltávolítható csoportot, például metoximetil-, terc-butil-, benzhidril-, p-nitrobenzil- vagy p-metoxibenzilcsoportot jelent, szerves oldószerben, például dimetilformamidban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, diklórmetánban vagy kloroformban, kondenzálószer, például valamely karbodiimid (például diciklohexilkarbodiimid), N,N’-karbonildiimidazol vagy 2-etoxi-l-etoxikarbonil-l,2-dihidro-kinolin jelenlétében, —20 és +40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, majd a kapott oxidot — ha olyan IX általános képletű 7-amino-cefalosporint használunk, amelynek képletében n értéke 1 — redukáljuk, és az amint védő csoportot és adott esetben a savcsoportot védő csoportokat eltávolítjuk. Természetesen az egyes R csoportokban levő amino-, alkilamino-, karboxi- és hidroxicsoportok védettek, vagy bármely, az amino-, karbonsav- vagy alkoholcsoportok védelmére szokásosan használt és a molekula többi részét nem befolyásoló védőcsoporttal védettek lehetnek. Például: — az amino- és alkilaminocsoportokat például tercbutoxikarbonil-, 2,2,2-triklór-etoxikarbonil-, triklóracetil-, tritil-, benzil-, dibenzil-, benziloxikarbonil-, p-nitrobenziloxikarbonil-, p-metoxibenziloxikarbonil-, klóracetil-, formil- vagy trifluoracetilcsoporttal; — a karboxicsoportokat például metoximetil-, tercbutil-, benzhidril-, p-nitrobenzil-, vagy p-metoxibenzilcsoporttal; — a hidroxicsoportokat például tritil-, tetrahidropiranil- vagy 2-metoxi-2-propilcsoporttal vagy, ha 2,3-dihidroxi-própil- vagy l,3-dihidroxi-3-propilcsoport védelméről van szó, 2,2-dimetil-4-dioxolanil-metil- vagy 2,2-dimetil-5-dioxanilcsoport alakjában védhetjük. Az is természetes, hogy ha a IX általános képletben R hidroxi-, szulfo-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot tartalmaz, úgy olyan vegyületet előnyös alkalmazni, amelynek képletében n értéke 0. Ha olyan I általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R formilalkil- vagy acilalkilcsoportot tartalmaz, úgy ezt a csoportot adott esetben acetál-alakban vagy fenti definíció szerinti III, Illa általános képletű csoport alakjában lehet védeni. Az R védőcsoportjának eltávolítását az oxid redukálása után és a többi védőcsoport eltávolítása előtt, alatt vagy után hajthatjuk végre. Ugyanez vonatkozik a molekulában levő egyéb védőcsoportokra is. Az S-oxid redukálását például a 2637176 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésben leírt körülmények között hajthatjuk végre. A különféle védőcsoportokat egyidejűleg vagy egymás után távolíthatjuk el. Például: 1. Az aminok védőcsoportjait a következő módon távolítjuk el: — terc-butoxikarbonil-, tritil-, p-metoxibenziloxikarbonil- vagy formilcsoport esetében savas közegben reagáltatunk. Előnyösen trifluorecetsavat használunk, és 0 és 20 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk, vagy vízmentes vagy víztartalmú hangyasavat, foszforsavat vagy polifoszforsavat 20 és 60 °C közötti hőmérsékleten használunk, vagy acetonban p-toluolszulfonsavat vagy metánszulfonsavat használva a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsékletén dolgozunk. Ilyen körülmények között az I általános képletű vegyületeket trifluoracetát alakjában, hangyasavval alkotott szolvát, foszfát, metánszulfonát vagy p-toluolszulfonát alakjában kapjuk, az aminocsoportot bármely olyan ismert módszerrel szabaddá tehetjük, amellyel a molekula többi részének befolyásolása nélkül az amint sójából kinyerhetjük. Különösen ioncserélő gyantával való érintkeztetés útján vagy szerves bázissal reagáltatva dolgozhatunk; — ha 2,2,2-triklóretoxikarboniI- vagy p-nitrobenziloxikarbonilcsoportról van szó, úgy redukálunk (például ecetsavban cinkkel reagáltatunk); — ha klóracetil- vagy triklóracetilcsoportról van szó, úgy a 2243 199 számon közzétett francia szabadalmi bejelentésben ismertetett módszert alkalmazzuk; — ha benzil-, dibenzil- vagy benziloxikarbonilcsoportról van szó, úgy katalitikusán hidrogénezünk; — ha trifluoracetilcsoportról van szó, úgy bázisos közegben reagáltatunk. 2. A karboxicsoportokat védő csoportokat a következő kódon távolítjuk el: — ha terc-butil-, p-metoxibenzil- vagy benzhidrilcsoportot kell eltávolítani, úgy savas közegben olyan körülmények között dolgozunk, amelyeket az aminocsoportot védő tritilcsoport eltávolítására írtunk le. Benzhidrilcsoport esetében anizol jelenlétében dolgozur k; — ha metoximetilcsoportról van szó, úgy híg savas közegben reagáltatunk; — ha nitrobenzilcsoportot távolítunk el, úgy redukálunk (különösen ecetsavban cinkkel reagáltatunk, vagy hidrogenolízist hajtunk végre). 3. A hidroxicsoportokat védő csoportokat a következő módon távolítjuk el: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
