186796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-származékok előállítására

ï

186796

2-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (5a vegyület), 60 ml dimetilformamidot, 1,68 g

4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-3-tioxo-l,2,4-perhidrotriazint és 1,25 ml N,N-diizopropiletilamint használunk. A reagáltatás után kapott terméket 3 cm átmérőjű, 43 cm magas oszlopban levő 125 g Merck-féle 0,06—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk, 1,5 liter 50:50 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel, majd 1 liter etilacetáttal eluálunk, és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 16—21. frakciókat 25°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, barna hab alakjában 5,5 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-{2-[(2-terc-butoxikarboniI-2-propil)-oxiimino]-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido] -3-[ [4- -(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-2-tio-vinil}-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (5b vegyület) kapunk.

Infravörös spektrum (CHBr3), jellemző sávok (cm-1): 1800, 1720, 1690, 1585, 1510, 1495, 1445, 1370, 1080, 1060, 1040, 940, 750, 700.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, DMSO de, ô ppm-ként, J Hz-ként): 1,35 (s, 9H, — QCHjh); 1,44 és 1,45 (2s, 6H,

= N—O—C(CH3)[); 3,32 (s, 6H, (—OCH^); 3,65 és

4.36 (2d, J = 18,2H, —S-CH2—); 3,95 (d, J = 5,2H,

>N—CH2—); 4,56 (t, J = 5, 1H, —CH<0~); 5,09

(d, J = 5, 1H, 6-H); 5,95 (dd, J = 5 és 9, 1H, 7-H); 6,78 (s, 1H, H tiazol); 7 (s, 1H, — COO—CH(CeH3)2);

7.02 és 7,1 (2d, J = 16, 2H -CH = CH-S-); 8,23

(d, J = 9, 1H, —CO—NH—); 8,73 (s, 1H,

—NH—C(C6Hj)3); 12,65 (s, 1H, = N—NH—CO- vagy = N—N = C-~OH).

Az 1. példa szerint eljárva, kiindulási anyagként

5.37 g 5b vegyületnek 45 ml diklórmetánnal és 1,79 ml N,N-dimetilacetamiddal készült oldatát és 0,79 ml foszfortrikloridot használunk. A reakció után kapott terméket 2 cm átmérőjű, 20 cm mágas oszlopban levő 80 g Merck-féle 0,06—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk, és 250 ml 40:60 térfogatarányú, majd 1,5 liter 30:70 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluálunk, és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az 5—14. frakciókat 25°-on, 20 Torr nyomáson bepárolva, világos barna hab alakjában

4.02 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-{2-[(2-terc-butoxikarbonil-2-propil)-oxiimino]-2-(2-tritilamino-4--tiazolil)-acetamidoj-3-{[4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il]-2-tio-vinil}-oxo-5-tia-i-aza-biciklo[2.4.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (5c vegyület) kapunk.

Infravörös SDektrum (KBr), jellemző sávok (cm-1): 1790, 1720, 1690, 1585, 1520, 1495, 1450,1370, 1080, 940, 750, 700.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, DMSO de, ô ppm-ként, J Hz-ként): 1,37 (s, 9H, —C(CH3)3); 1,42 (s, 6H, =N—O—C(CH3)2—);

3,31 (s, 6H, 3—OCHj^); 3,64 és 3,89 (2d, J = 18, 2H, —S—CH2-); 3,95 (d, J = 5, 2H, >N—CH2—); 4,56

(t, J = 5, 1H, -CH<gZ); 5)26 (d, J = 4, 1H, 6-H);

5,77 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H); 6,71 (s, LH, H tiazol);

6,90 és 7,03 (2d, J = 16, 2H, —CH = CH—S—); (s, !H. —COO—CH(CsH5)3); 9,39 (d, J = 9, 1H, —CO—NH—); 12,66 (s, 1H, = N—NH—CO vagy = N—N = C—OH).

3,89 g 5c vegyület 39 ml trifluorecetsavval készült oídatát 20°-on 20 percig keverjük, majd 20°-on, 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 100 ml dietiléterben felvesszük, 10 percig keverjük, és szűrőn elválasztjuk. A kapott szilárd terméket 50°-on 45 percig 80 ml hangyasavval reagáltatjuk, majd 16 ml vizet adunk hozzá, 50°-on 30 percig tartjuk, és 20°-on, 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékhoz háromszor 150 ml acetcnt adunk, és mindháromszor 20°-on, 30 Torr (4 k°a) nyomáson bepároljuk, majd a végül kapott maradékot keverés közben 100 ml acetonnal visszafolyatás közben forraljuk. Szűréssel elválasztva, sárga por alakjában 2,15 g 7-{2-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[(2- -karboxi-2-propil)-oxiimino]-acetamido])-2-karboxi-3-[(5,6-dioxo-4-formilmetil-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4--triazin-3-il)-2-tio-vinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo

[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (5. vegyület) kapunk.

Infravörös spektrum (KBr), jellemző sáyok (cm-1): 3400, 3300, 3200, 2200, 1780, 1720, 1685, 1585, 1540, 1000.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CF3COOD, <5 ppm-ként, J Hz-ként): 1,85 és

1,86 (2s, 6H, —CH3); 3,90 (s széles, 2H, —SCH2-); 5.20 (s, 2H, —CHjCHO); 5,40 (d, J = 4, 1H, 6-H);

6,12 (d, J = 4, 1H, 7-H); 7,23 és 7,76 (2d, J = 16, 2H, —CH = CH—); 7,50 (s, 1H, H tiazol); 9,73 (s, 1H, —COH).

Az 5a vegyületet a következő módszerek egyikével állíthatjuk elő:

A) 3 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-Í2-[(2-terc-butoxikarbonil-2-propil)-oxiimino]-2-(2-tritilamino-4-tiazolü)-acetamido}-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[2.4.0]okt-2-én, szin-izomer (5d vegyület) 50 mi diklórmetánnal készült, 0°-on hűtött oldatához 25 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,464 g 90%-os m-klórbenzoesav 10 ml diklórmetánnal készült oldatát. A reakciókeveréket 0°-on egy óra hosszat keverjük, 500 mi etilacetáttal hígítjuk, kétszer 100 ml 2%-os riátriuinhidrogénkarbonát oldattal, kétszer 100 ml vízzel és ICO ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és 20°on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 2 cm átmérőjű, 20 cm magas oszlopban levő 60 g Merck-féle 0,06-0,2 mm részecskeméretű kovssavgélen kromatografáljuk, 1 liter 70:30 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluálunk, és 60 ml-es frakciókat szedünk. Az 5—14. frakciókat 20°on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, sárga hab alakjában 1,9 g 5a vegyületet kapunk..

Infravörös spektrum (CHBr3), jellemző sávok (cm-1): 3380, 1800, 1720, 1680, 1590, 1580, 1510, 1490, 1445, 1375, 1190, 1175, 1070, 730.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, DMSO d6, ô ppm-ként, J Hz-ként): 1,37 (s, 9H, —C(CH3)3); 1,45 és 1,46 (2s, 6H, —O QCHjfc—); 2,44 (s, 3H, —CH3 tozil); 3,60 és 4,41 (2d, J= 18, 2H, —SCH2—); 5,06 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,96 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H); 6,75 (d, J=13, 1H, —CH = CHS—); 6,73 (s, 1H, H tiazol); 6,93 (s, 1H, —COOCH—); 7,48 és 7,84 (ab, 2H, J = 9); 8,16 (d, J-9, 1H, —CONH—); 8,73 (s, 1H, —NH C(QHj)3).

Az 5d vegyületet a következő módon állíthatjuk , elő:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15