186796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-származékok előállítására
! 186 796 2 4,45 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-(2-[(2-terc-butoxikarbonil-2-propil)-oxiiminoj-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamidoj-3-formilmetil-8-oxo-5-tia-l-aza-bicikio[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer (5e vegyület) 50 ml piridinnel készült, 5°-on hűtött oldatához 1,31 g p-toluolszulfonilkloridot adunk. A keverék hőmérsékletét 30 perc alatt 20°-ra hagyjuk felmelegedni, és ezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd 300 ml jeges vízbe öntjük, a vizet dekantáljuk, és az oldhatatlan pépes terméket 300 ml etiiacetátban felvesszük. 100 ml n sósavval, 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal és 100 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szűredéket 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. Az így kapott terméket úgy, ahogyan van, felhasználhatjuk a következő szintézisben. Ennek a terméknek 1 g-ját 1,7 cm átmérőjű oszlopban levő 20 g 0,05—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk, 80:20 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluáljuk, és 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. A tiszta vegyületet tartalmazó 4—12. frakciókat 30° -on, 30 Torr (4 kPa) nyomáson bepárolva, halvány sárga szilárd anyag alakjában 0,43 g 5d vegyület E és Z alakjainak keverékét kapjuk. (Magmágneses rezonancia segítségével meghatározva, az E alak 75%-ban és a Z alak 25%-ban van jelen.) Infravörös spektrum (CHBr3), jellemző sávok (cm-1): 3400, 3260, 1790, 1720, 1680, 1630, 1595, 1580, 1520, 1490, 1450, 1370, 1370, 1190, 1180, 1070, 835, 750. Proton magmágneses rezonancia spektruma (350 MHz, CDCb, ő ppm-ként, J Hz-ként) az E és Z izomerek 75:25 arányban vannak jelen): E-forma: 1.45 (s, 9H, —C(CH3)3); 1,62 és 1,67 (2s, 6H, =N—O—C(CH3)2—); 2,45 (s, 3H, —CH3 tozil); 3,42 és 3,50 (2d, J = Í8, 2H, —S—CH2—); 5,08 (d, J = 4, 1H, 6-H); 6,00 (dd, J = 4és 9,1H, 7-H); 6,78 (s, IK, H tiazol); 6,88 (mf, 1H, — NH—CíQHjb); 6,90 és 6,97 (2d, J = 12, 2H, —CH = CH—S—); 6,92 (s, 1H, —COOO—CH(C6H5)2); 8,20 (d, J = 9, 1H, —CO—NH—). Z-forma: 6,20 és 6,47 (2d, J = 7, - CH = CH—S— Z); 2,45 (s, — CH3 tozil). Az 5e vegyületet a következő módon állíthatjuk elő: 645 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-(2-dimetilamino-vinil)-7-í2-[(2-terc-butoxikarbonil-2-propil)-oxiimino]-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamidoj-8-oxo-5-tia-l-aza-bicikloí4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alak (5f vegyület) 100 mi etilacetáttal készült oldatát 64 ml n sósavval együtt 20°-on 1 óra hosszat keverjük. Dekantálás után 100 ml vizzel, 100 ml telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal és 100 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szűredéket 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. Barna hab alakjában így 4,95 g nyers 5e vegyületet kapunk. Infravörös spektrum (CHBr3), jellemző sávok (cm-1): 3400, 3270, 2720, 1770, 1725, 1685, 1525, 1450, 1370, 755, 700. Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CDCI3, ő ppm-ként, J Hz-ként): 1,45 (s, 9H, —C(CH3)3); 1,64 és 1,67 (2s, 6H, (—CH3)2): 3,25 és 3,54 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,50 és 3,37 (2d, J = 16, 2H, —CH2CHO); 5,10 (d, J = 4, 1H, 6-H); 6,06 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H); 6,77 (s, 1H, H tiazol); 6,90 (s, 1H, — COOOCHC); 8,22 (d, J = 9, 1H, —CONH—); 9,58 (s, 1H, —COH). Az 5f vegyületet a következő módon állíthatjuk elő: 6 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-{2-[(2-terc-butoxikarbonil-2-propil)-oxiimino]-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido}-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0] okt-2-én, szin-izomer (5g vegyület) 64 ml dimetilformamiddal készült oldatához nitrogénatmoszférában 80°-on keverés közben 1,9 ml terc-butoxi-bisz-dimetilaminometánt adunk, és a keverést 15 percig tovább folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket 200 ml etilacetát és 200 ml víz keverékébe öntjük, a szerves fázist dekantáljuk, háromszor 100 ml vízzel, majd 100 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és szűréssel elválasztjuk. A szűredéket 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, barna hab alakjában levő nyers termékként 6,5 g 5f vegyületet kapunk. Ennek a vegyületnek 2,2 g-ját 4 cm átmérőjű, 20 cm magas oszlopban levő Merck-féle kovasavgélen (0,04- 0,06 mm részecskeméret) kromatografáljuk, és 40 kPa nyomással 65:35 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluáljuk, és 50 ml-es frakciókat szedünk. A 14—24. frakciókat bepárolva, 1,2 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-(2-dimetilamino-vinil)-7-{2-[(2- -terc-butoxikarbonil-2-propil)-oxiimino]-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido}-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot kapunk. Infravörös spektrum (CHBr3), jellemző sávok (cm-1): 3400, 3280, 1770, 1680, 1610, 1525, 1490, 1370, 940, 750, 735. Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CDCI3, ô ppm-ként, J Hz-ként): 1,45 (s, 9H, —C(CH3)3); 1,64 és 1,71 (2s, 6H, = N—O—C(CH3)2—); 2,93 (s, 6H, —N(CH3)2); 3,20 és 3,30 (2d, J = 14, 2H, — S—CH2—); 5,18 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,71 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H); 6,61 és 6,82 (2d, J = 14, 2H, —CH = CH—S—); 6,88 (s, 1H, H tiazol); 6,92 (s, 1H, —COO—CH(C«Hj)2); 6,92 (s széles, 1H, —NH—C(C6H5)3); 8,28 (d, J = 9, 1H, —CO—NH—). A 2-benzhidriloxikarbonil-7-{2-[(2-terc-butoxikarboniI-2-propil)-oxiimino]-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0] okt-2-én, szin-izomert a következő módon állítjuk elő: A 876 541 számú belga szabadalmi leírás szerint előállított 25,58 g 2-(2-terc-butoxikarboniI-2-propil-oxiimino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-ecetsavnak 250 ml diklórmetánnal és 13,9 ml dimetilacetamiddal készült oldatához —10°-on keverés közben 30 perc alatt hozzáadjuk 1,3 mól foszgén klórbenzollal készült oldatának 40 ml-ét. A keverést ezután —10°-on további 3 óra hosszat folytatjuk, majd 1 óra 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 16,29 g 7-amino-2-benzhidriloxikarbonil-3 -metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0] okt-2-én 250 ml diklórmetánnal készült oldatát. További 1 óra 15 percig tartó, —10°-on való reagáltatás után a reakciókeveréket 200 ml 2%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd 200 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és 30°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot 4 cm átmérőjű oszlopban 5 10 15 20 25 30 35 4Ü 46 50 55 60 65 16
