186789. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kéntartalmú foszfolipidek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 186789 metilaminnal végzett reagáltatás után 25%-os kitermeléssel a nevezett, 226—229 °C olvadáspontú (bomlás) terméket kapjuk meg. 19. példa 2-[3-(Oktadekánszulfonil)propoxi--foszforiloxihidroxi]-2-metiletil-trimetilammóniumhidroxid l-Bróm-2-propanolt és foszforoxikloridot a Helv. Chim. Acta 33. köt., 349. old. (1958)-ban leírt módon 2- brómetanollal reagáltatunk, és a kapott észterdikloridot, melynek forráspontja 18 Hgmm nyomáson 110 °C, az 1. példában leírt módon a 3. példában leírt 3- (oktadekánszulfonil)-propanollal reagáltatjuk. Trimetilaminnal végzett reagáltatás után a kívánt vegyületet kapjuk meg 3,1%-os kitermeléssel, olvadáspontja 203 °C (bomlás), 2 mól vízzel kristályosodik. 20. példa 2-Meloxi-3-oktadecilmerkapíopropanol-(l)-foszforsav-monokolinészter A) 6,37 g 2-0-Metilglicerin 70 ml abszolút piridinnel készült oldatához 0 °C-on keverés közben 7,7 ml benzolszulfokloridot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át hűtőszekrényben hagyjuk állni, majd 150 g jégre öntjük. A vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist 2 n sósavval, NaíCOj-oldattal és vízzel rázzuk ki, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon (500 g töltet ; 3:1 arányú toluolaceton eluálószer) tisztítjuk. 7,2 g (kitermelés: 48,6%) 2-0-metilglicerin-monobenzolszulfonátot kapunk olaj alakjában. B) 1,74 g Szilárd káliumhidroxidot 60 ml abszolút etanolban oldunk. Szobahőmérsékleten keverés közben 8,88 g oktadecilmerkaptán 60 ml abszolút etanollal készült oldatát csepegtetjük hozzá. 1 óra múlva a reakcióelegyhez 6,93 g 2-0-metilglicerin-benzolszulfonát 30 ml abszolút etanollal készült oldatát csepegtetjük, majd 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 1 liter jeges vízbe öntjük. 2 n sósavval megsavanyítjuk, éterrel extraháljuk, a szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon (500 g töltet; eluálószer: 1:1 arányú éterligroin elegy). 6,1 g (kitermelés: 58%) 44—47 °C olvadáspontú 2-metoxi-3-oktadecilmerkaptopropanolt kapunk. C) 6,0 g 2-Metoxi-3-oktadecilmerkaptopropanol 80 ml abszolút toluollal készült oldatához 5,67 g trietilamint adunk és 0 °C-on, keverés közben hozzácsepegtetjük 4,91 g 2-brómetilfoszforsavdiklorid 50 ml abszolút toluollal készült oldatát. 4 órán át 0 °C-on végzett keverés után a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, 0 °C-ra hűtjűk, 67 ml 0,1 n vizes KCl-oldatot adunk hozzá és 1 órán át 0 °C-on és 2 órán át szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük. A toluolos fázist ezután elválasztjuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot 45 ml metanol—30 ml abszolút kloroform elegyében oldjuk, szűrjük és az oldatot száraz trimetilaminnal telítjük. Ezután a reakcióelegyet 16 órán át forraljuk visszafolyató hűtő használata mellett, majd bepároljuk. A maradékot 180 ml abszolút metanolban oldjuk, 2,88 g ezüstacetátot adunk hozzá, 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, leszívatjuk, abszolút metanollal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot ezután szilikagél oszlopon tisztítjuk (töltet: 100 g ; eluálószer 65:25:4 arányú kloroform-metanol-víz elegy). Ily módon 1,8 g (kitermelés; 19,6%) kívánt 2-metoxi-3-3-oktadecilmerkaptopropanol-foszforsav-monokolinésztert kapunk. A képződött amorf terméket abszolút kloroformban végzett oldással és acetonnal végzett kicsapással kristályosítjuk (olvadáspont: 251—252 °C). Az anyag 2 mól vizet tartalmaz. 21. példa 2-Metoxi-3-oktadekánszulfinilpropanol-(l)-foszforsav-monokolinészter A 2. példában leírt módon 2-metoxi-3-oktadecilmerkaptopropanol-(l)-foszforsav-monokolinésztert 30%-os hidrogénperoxiddal kezelünk jégecetben. A nyersterméket többször dörzsöljük el acetonnal, és ily módon kristályosítjuk. A kristályok 81 °C-on zsugorodnak, 120—122 °C-on szétfolynak, 270—272 °C- on bomlanak. A kitermelés 75,7%, az anyag 2 mól vizet tartalmaz. 22. példa 2-Metoxi-3-oktadekánszulfonilpropanol-(l)~-foszforsav-monokoiinészter A 3. példában leírt módon 2-metoxi-3-oktadecilmerkaptopropanol-(l)-foszforsav-monokolinésztert 30%-os hidrogénoperoxiddal jégecetben kezelünk. A nyersterméket többször dörzsöljük el acetonnal, és ily módon kristályosítjuk. A kitermelés 73,5%. Az olvadáspont nem határozható meg, az anyag 2 mól vizet tartalmaz. Elemzési eredmények: számított: C 52,50%, H 10,22%, N 2,88%; talált: C 52,13%, H 9,69%, N 2,18%. 23. példa 3-(2 pentadecilmerkapto-etilmerkapto)propanol-(l)-foszforsav-monokolinészter 53—55 °C olvadáspontú 3-(2-pentadecilmerkapto-etilmerkapto)propanolból kiindulva az 1. példában leírt módon a kívánt vegyületet 237 °C bomláspontú, higrcszkópos kristályok alakjában kapjuk meg, amelyek 2 mól vizet tartalmaznak. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2,3 g Nátrium 12 g 3-merkaptopropionsavmetilészterí és 12,5 g 2-brómetanolt tartalmazó 80 ml metanollal készült oldatát 4 órán át, visszafolyató hűtő használata mellett forralás közben keverjük. Bepárlás után a maradékot kloroformban oldjuk, szűrjük és bepároljuk. 16 g 3-(2-Hidroxietilmerkapto)propionsavmetilésztert kapunk olaj alakjában. Ebből 8,2 g-ot 27 ml abszolút éterben oldunk, 0,8 ml p ridint adunk hozzá és jéghűtés mellett 1,9 ml foszfortribromidot csepegtetünk hozzá. Ezután jeges vizet adunk hozzá, éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
