186789. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kéntartalmú foszfolipidek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

186789

6. 4-oktadecilmerkapto-n-butanol-(l)-foszforsav-monokolinészter; olvadáspont: 58 °C zsugorodás, 222—224 °C bomlás;

7. 2-oktadecilmerkaptoetanol-foszforsav-monoko-.

linészter; olvadáspont: 120 °C zsugorodás,

212—214 °C bomlás:

8. 2-(2-propinil)-3-hexadecilmerkaptopropanol- ’ -(l)-foszforsav-monokolinészter; olvadáspont: 54 °C zsugorodás 237—239 °C bomlás:

9. transz-3'hexadecilmerkaptociklohexanoI-( 1 )-foszforsav-monokolinészter ; olvadáspont: 59 °C zsugorodás, 245—250 °C bomlás;

10. 2-izopropil-3-hexadecilmerkaptopropanol-(l)-foszforsav-monokolinészter; olvadáspont: 68 °C zsugorodás, 242 °C bomlás;

11. 2-metil-3-hexadekánszulfonilpropanol-(l)-foszforsav-monokolinészter; olvadáspont: 64 °C zsugorodás, 232 °C bomlás;

12. 2-metil-2-metoxi-3-hexadecilmerkaptopropanol-(l)-foszforsav-monokolinészter, olvadáspont: 73 °C zsugorodás, 245—248 °C bomlás;

13. 2,2-bisz-metoximetilhexadecilmerkapto-propanol-(l)-foszforsav-monokolinészter, olvadáspont: 69 °C zsugorodás, 250 °C bomlás]_

14. 2-metilmerkaptometil-3-hexadecilmerkaptöpropanol-( 1 )-foszforsav-monokolinészter ; viasz, bomláspont: 240 °C;

15. 2-metoxietoximetil-3-hexadecilmerkaptopropanol-(l)-foszforsav-monokolinészter, olvadáspont : 55 °C zsugorodás, 225 °C bomlás;

16. 2-metil-3-(l-metoxikarbonilheptadecilmerkapto)-propanol-( 1 )-foszforsav-monokolinészter ; olvadáspont: 84 °C zsugorodás, 239—241 °C felhabzás;

17. tiofoszforsav-O-kolinészter-S-3-heptadecilmerkaptopropilészter; olvadáspont: 80 °C zsugorodás, 264 °C bomlás;

18. tiofoszforsav-0-kolinészter-S-2-metil-3-hexadekánszulfinil-propilészter, olvadáspont: 200 °C zsugorodás, 215—220 °C bomlás;

19. tiofoszforsav-0-kolinészter-S-2-metil-3-hexadekánszulfonil-propilészter; olvadáspont: 60 °C zsugorodás, 205—208 °C enyhe habképződés;

20. tiofoszforsav-0-kolinészter-S-2-benzil-3-oktadecilmerkaptopropilészter; olvadáspont: 65 °C zsugorodás, 240 °C bomlás;

21. tiofoszforsav-0-kolinészter-S-2,2-dimetil-3-hexadecil-merkaptopropilészter, olvadáspont : 96 °C

zsugorodás, 260—265 °C bomlás;

22. 2-p-metilbenzil-3-oktadecilmerkaptopropanol-(l)-foszforsav-monokolinészter, olvadáspont: 62 °C zsugorodás, 230 °C bomlás;

23. 2-N-dodecilkarboxamidometoxi-3-hexadecilmerkaptopropanol-(l)-foszforsav-monokolinészter, olvadáspont: 60 °C zsugorodás, 220—222 °C bomlás;

Az alábbi példák a találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat mutatják be.

I. példa

3-Oktadecilmerkaptopropanol-(l)-foszforsav-monokolinészter

6,7 g 53—55 °C olvadáspontú 3-oktadecilmerkaptopropanolt 70 ml abszolút metilénkloridban oldunk,

majd ezt az oldatot 6,7 g foszforsav-mono-2-brómetilészterdiklorid és 9,7 ml trietilamin 70 ml abszolút metilénkloriddal készült oldatához csepegtetjük. 1 óra múlva a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagy- 5 juk hűlni, majd éjszakán át állni hagyjuk. Ezután 80 ml 0,1 n káliumkloridoldatot adunk hozzá és 2 órán át 40 °C-on keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 130 ml metanolt adunk és pH-ját konc. sósavval 3-ra állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mos- 111 suk, megszárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot (8,7 g), amely 3-oktadecilmerkaptopropanol-(l)-foszforsav-mono(2-brómetiI)észterből áll, nyers állapotban reagáltatjuk tovább. Az anyagot 45—45 ml metanol és kloroform elegyében oldjuk és trimetilamint vezetünk bele. Az elegyet 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, eztán bepároljuk, kloroformban feloldjuk, leszűrjük és a tiszta szűrlethez acetont adunk, mire 6,1 g bromid csapódik ki, amely vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel egységes anyagnak bizonyul. A bromidionok eltávolítása céljából az anyagot metanolos oldatban ezüstacetáttal kezeljük és végül szilikagél oszlopon kloroform-meta- ’ nol-víz 65:25:4 arányú elegyével mint eluálószerrel 75 tisztítjuk. 2,3 g terméket kapunk (kitermelés: 26%), olvadáspont: 238—240 °C (bomlik). A termék az elementár analízis eredménye szerint 1,5 mól vizet tartalmaz.

A szerkezetet NMR-spektrummal és elementár anaílJ lízissel, a közbenső termékek szerkezetét tömegspektrográfiásan ellenőrizzük itt és a többi példában is.

A kiindulási anyagként használt 3-oktadecilmerkaptopropanolt a következő módon állítjuk elő:

0,35 g nátriumot 10 ml metanolban oldunk, 1,8 g 3- 5 -merkaptopropionsav-metilésztert csepegtetünk hozzá és 5,2 g oktadecilbromid 20 ml metanollal készült oldatát hozzáadjuk. 3 órás, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralás után lehűtjük és a nyert szuszpenziót leszivatjuk. Tisztítás céljából szilikagél •' oszlopon kromatografáljuk. Az eluálószer 1:1 arányú kloroform-ligroin elegy. 4,1 g 39—41 °C olvadáspontú 3-oktadecilmerkaptopropionsav-metilésztert kapunk. Ezt éterben oldjuk és lítiumalumíniumhidriddel addig redukáljuk, amíg a vékonyréteg-kromatogram észtert már nem mutat ki. A szokásos feldolgozás után ily módon 2,8 g 53—55 °C olvadáspontú

3-oktadecilmerkaptopropanolt kapunk.

Végül a 3-oktadecilmerkaptopropanolt oktadecilmerkaptán allilalkoholra történő addicionálásával is előállíthatjuk.

2. példa

3-Oktadekánszulfinilpropanol-(l)-foszforsav- E5 -monokolinészter

0,25 g, az 1. példa szerint előállított 3-oktadecilmerkaptopropanol közbenső terméket 5 ml jégecetben oldjuk, 0,07 ml perhidrolt adunk hozzá, szobahőiü mérsékleten végzett 1 órás keverés után híg NaOH-oldattal enyhén meglúgosítjuk és a szuszpenziót 2 óra múlva leszívatjuk, vízzel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 0,34 g 74—78 °C olvadáspontú terméket kapunk, melyet szilikagél oszlopon 99:1 arányú kloroform-metanol eleggyel még tisztítunk, így az anyag ol4