186788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-guanidino-4-imidazolil-tiazol-származékok előállítására
1 186788 festékekkel és kívánt esetben emulgeáló vagy szuszpendáló szerekkel, hígítókkal, így vízzel, etanollal, propilén-glikollal, glicerinnel vagy ezek elegyeivel keverjük. A találmány szerinti (!’) általános képletű új vegyületek orálisan előnyösen egység-adagokban alkalmazhatók, azaz egyszeri, fizikailag elkülönült dózis egységként, amely a hatóanyag megfelelő mennyiségét tartalmazza a gyógyszertechnológiában ismert vivőanyaggal vagy hígítószerrel együtt. Ilyen egység-dózis például a tabletta vagy kapszula, amely 5—1000 mg mennyiségű hatóanyagot, (I’) általános képletű vegytlletet tartalmaz, amely a dózisegység összsúlyának 10—90%-át teszi ki. Az (I’) általános képletű vegyületek parenterális alkalmazásához steril vizes oldatait használhatjuk, amelyek például propilén-glikol-, nátrium-klorid-, dextróz- vagy nátrium-hidrogén-karbonátot is tartalmazhatnak. Ezekhez az oldatokhoz szükség esetén megfelelő puffert kell adni és az oldatot izotóniássá kell tenni, megfelelő mennyiségű nátrium-klorid vagy glükóz adagolásával. A parenterális készítményekhez a megfelelő steril oldatok előállítása a szakember számára jól ismert. A találmány szerinti (I’) általános képletű vegyületek gyomor-kiválasztást gátló szer és hisztamin H2 antagonista hatása standard farmakológiai vizsgálatokkal határozható meg, a következő módon: (1) a hisztamin azon hatásának gátlására irányuló képesség mérése, amelyet egy antihisztamin, így a mepiramin nem blokkol, és (2) a gyomorsav-kiválasztás gátlására irányuló képesség mérése olyan Heideiihain bulldogok gyomrának felhasználásával, amelyeket előzetesen — a gyomorsav-kiválasztás fokozására — pentagastrinnal kezeltünk. A találmányt a következő példákkal illusztráljuk. A hőmérsékleteket egyöntetűen Celsius fokokban adjuk meg. 1. példa 2-Azido-l-(2-guanidino-4-tiazoIil)-etanon 50 g (0,14 mól) 2-bróm-l-(2-guanidino-4-tiazolil)-etanon-hidrobromid, 23,6 g (0,36 mól) náírium-azid és 250 ml dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Az elegyet 1,5 1 vízbe öntjük és a vizes oldatot szilárd nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. A kapott csapadékot szűrjük, alaposan mossuk vízzel és szárítjuk. Ily módon 30,6 g (93%) 2- -azido-l-(2-guanidino-4-tiazolil)-etanont kapunk világosbarna kristályos anyagként; op.: 177 °C (bomlás közben). Vízmentes etanolból végzett átkristályosítással analitikailag tiszta anyag állítható elő. Elem analízis a G5H7N7OS összegképletre: számított: C 32,00; H 3,13; N 43,53; S 14,24; talált: C 32,22; H 3,43; N 41,93; S 13,97. 2. példa 2-Amino-l-(2-guanidino-4-tiazolil)-etanon-dihidroklorid 12,0 g (53 mmól) 2-azido-l-(2-guanidino-4-tiazolil)-etanon, 1,0 g 10%-os palládium-szén, lOOmletanol, 50 ml víz és 20 ml tömény sósav elegyét 3 atmoszféra nyomáson, szobahőmérsékleten 1 órán át hidrogénezzük. Ekkor hozzáadunk további 50 ml vizet és 300 mg palládium-szenet és 3 atmoszféra nyomáson további 0,75 órán át folytatjuk a hidrogénezést. Az elegyet 200 ml /ízzel hígítjuk, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet betöményítjük. 13,1 g (92%) 2-amino-l-(2- -guanidi no-4-tiazolil)-etanon-dihidrokíoridot kapunk fehér po alakjában, op. : 270 °Cfölött. NMR (DMSO- dí) (delta): 8,58 (b, 4H); 8,44 (s, 1H); 4,58 (b, 4H). 3. példa 2-Cuanidino-4-(2-amino-4-imidazolil)-tiazol 43 g (0,15 mól) 2-amino-l-(2-guanidino-4-tiazolil)-etanon dihidroklorid, 12,6 g (0,30 mól) cián-amid és 400 ml víz elegyének pH-ját 20%-os nátrium-hidroxid-oldat cseppenkénti adagolásával 4,5-re állítjuk be. Az elegyet 16 órán át 50—60 °C-on tartjuk, majd lehűtjük és vizes nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. A kapott csapadékot szűrjük és hideg vízzel, acetonnal, majd éterrel mossuk. A megszárított szilárd anyagot oly módon tisztítjuk, hogy minimális menynyiségű dimetil-formamidban oldjuk, majd lassan etil-acet átot adagolunk hozzá. Kezdetben kátrányos anyag csapódik ki, amelyet ülepítéssel eltávolítunk. Etil-aceíát további hozzáadásával 16 g sárgásbarna színű anyagot kapunk. Ezt ismét tisztítjuk, a fent leírt dimetil- 'ormamid és etil-acetátos eljárás alkalmazásával; így 12 g sárgásbarna színű szilárd anyagot kapunk. Az anyag metanol/vízből való átkristályosításával a cím szerinti vegyületet kapjuk analitikai tisztaságában, sárgásbarna tűk alakjában, op.: 267 °C (bomlik). Eleman ilízis a C7H9N7S összegképletre : számító t: C 37,66; H 4,06; N 43,91 ; S 14,36; talált: C 37,81; H 4,31; N 43,76. 4. példa 2-Guimidino-4-[2-(N-metil-amino)-4-imidazolil]-tiazol-dihidroklorid 2,0 g 7,3 mmól) 2-amino-l-(2-guanidino-4-tiazolil)-etanon-dihidroklorid, 0,62 g (11 mmól) N-metil-ciánamid és 10 ml víz elegyének pH-ját 20%-os nátriumhidroxiü-oldat cseppenkénti hozzáadásával 4,5-re állítjuk te. Az elegyet 16 órán át 50°C-on tartjuk, majd lehűtjük és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal neglűgosítjuk. A kapott csapadékot szűrjük, egymás után hideg vízzel, acetonnal és acetonitrillel mossuk A nyers szilárd anyagot dihidrokloriddá alakítjuk c ly módon, hogy minimális mennyiségű telített metano'os sósavban oldjuk, majd az oldathoz lassan étert adagolunk. Kezdetben kátrány csapódik ki, amelyet ülepítéssel eltávolítunk. Éter további hozzáadása kristályos szilárd anyag kiválását eredményezi, amelyet szűrünk és szárítunk. A metanol/éter-elegyből végzett átkristályosítás 190 mg (10%) cím szerinti, tiszta vegyületet eredményez, op.: 280 °C. NMR (DMSC-dí) (delta) (szabad bázis): 6,86 (b, 5H); 6,77 (s, 1H) 6,45 (s, 1H); 5,60 (b, 1H); 2,68 (d, 3H); Elemanalízis a CgHnN7S.2HCl.H2O összegképletre: számított: C 29,27; H 4,61; N 29,87; talált: C 30,01 ; H 4,81 ; N 29,78. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
