186788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-guanidino-4-imidazolil-tiazol-származékok előállítására
186788 A találmány tárgya eljárás új, (I’) általános képletű 2-guanidino-4-imidazolil-tiazol-származékok előállítására. Ezek az új vegyületek gyomorsav-kiválasztást gátló és hisztamin H2 antagonista hatásúak és így a vékonybél- és a gyomorfekély, valamint hiperaciditás megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók. A krónikus gyomor- és vékonybélfekély elterjedt betegség, amelynek kezelésére többféle módszer ismeretes, diéta, a gyógyszeres kezelés és a sebészeti beavatkozás, a beteg állapotának súlyosságától függően. Különösen értékesek azok a gyógyszerek, amelyek a gyomorfekély és a hiparaciditás kezelésében alkalmazhatók, a hisztamin H2 receptor antagonisták, amelyek a H2 receptorban blokkolják a fiziológiailag aktív hisztamin hatását és ezáltal gátolják a gyomornedv-ki választást. A találmány tárgya eljárás új (F) általános képletű 2-guanidino-4-imidazolil-tiazol-származékok előállítására, amelyek hisztamin H2 antagonisták a gyomor - nedv-kiválasztást gátló szerek, ezért értékesek a vékonybél és gyomorfekély és más betegségek kezelésében, amelyeket a gyomor hiperaciditása vált ki vagy súlyosbít. A találmány szerinti új vegyületek (F) általános képletében R jelentése amino- vagy anilino-csoport, —NHRi vagy —NHCORi általános képletű csoport, ahol Rí jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy —(CH2)mAr általános képletű csoport, amelyben Ar jelentése fenilcsoport és m jelentése 1 vagy 2. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy a (IÍA) képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját 15 °C és 100 °C közötti hőmérsékletű és 4 & 5 közötti pH értékű oldatban valamely RCN általános képletű vegyülettel, ahol R jelentése a fenti, reagáltatjuk és kívánt esetben a kapott olyan (F) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R jelentése aminocsoport, valamely alkil- vagy aralkil-halogeniddel reagáltatjuk olyan (F) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése —NHRi általános képletű csoport, vagy egy karbonsav-halogeniddel, vagy -anhidriddel reagáltatjuk, olyan (F) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése —NHCORi általános képletű csoport, Rí jelentése a fentiekben megadottakkal egyezik; és/vagy kívánt esetben egy kapott (F) általános képletű vegyületet valamely savval gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk át. Az (F) általános képletű vegyületek a gyomor hiperaciditásának kezelésére alkalmazhatók az erre rászoruló állatokban úgy, hogy az állatnak egy (F) általános képletű vegyület vagy gyógyászatban alkalmazható sója gyomorsav-kiválasztást gátló hatásos mennyiségét adagoljuk. Az ilyen kezelések esetében jelentősek azok az (F) általános képletű vegyületek, amelyeket különösen hatásos vegyületekként ismertetünk. Az (F) általános képletű új vegyületek gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóinak előállítása ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik. A sók előállíthatók oly módon, hogy a szabad bázis vizes oldatához vagy megfelelő szerves oldószeres oldatához egy megfelelő szerves vagy szervetlen savat adunk. A szilárd sót ezután kicsapással vagy az oldószer eltávolításával nyerhetjük ki. A találmány szerinti eljárással előállítható (F) általános képletű vegyületek gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sói a következők, ■■ de nem korlátozódnak ezekre: hidroklorid, szulfát, biszulfát, mezilát, nitrát, foszfát, acetát, laktát, maleát, fumarát, citrát, tartarát, szukcinát és glukonát. Előnyös só a hidroklorid és a dihidroklorid. A találmány szerinti (F) általános képletű vegyületek kívánt 5" esetben szabad bázis alakjában állíthatók elő a savaddíciós sóikból, egy megfelelő bázissal való kezeléssel, amelyet a szabad bázis egy megfelelő szerves oldószerrel való extrahálása követ. Az (F) általános képletű vegyületek és gyógyászat- 1 - ban alkalmazható savaddíciós sói szekréciót gátló és hisztamin H2 antagonista hatásúak, ennek megfelelően a vékonybél és gyomorfekély, valamint hiperaciditás kezelésére alkalmasak. A „gyomor hiperaciditásának kezelése” kifejezést abban az értelemben alkalmazzuk, hogy az magában foglalja a gyomorfekélyek és minden más olyan megbetegedés kezelését, amelyet a gyomorsav-kiválasztás okoz vagy súlyosbit. Az (F) általános képletű vegyületek alkalmazása különböző hagyományos gyógyszerforma, orális és parenterális készítmények segítségével történhet. A vegyületek előnyösen szájon át vihetők be. Ezeket a vegyületeket általában szájon át, 0,1—20 mg/testsúly kilogramm/nap, előnyösen 0,2—2,5 mg/kg/nap dózisban adagoljuk a betegeknek. Ha a parenterális alkalmazás előnyös, úgy ezeket a vegyületeket 0,1—1,0 mg/testsúly kilogramm napi dózisban adagolhatjuk a betegeknek. Az adagolás azonban szükséges esetben változtatható, a kezelendő egyén állapotától és az alkalmazott konkrét vegyület tulajdonságaitól függően. A vegyület önmagában vagy a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal keverve vihető be és alkalmazhatunk egyszeres vagy többszörös dózist. Megfelelő segédanyagoknak tekinthetők a közömbös hígítószerek vagy töltőanyagok, a steril vizes oldatok és a különböző szerves oldószerek. A gyógyszerkészítmények, amelyeket úgy állítunk elő, hogy az új (F) általános képletű vegyületeket vagy sóikat a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal keverjük össze, különböző adagolási formában, így tabletta, por, kapszula, pasztilla vagy szirup alakjában fordulhatnak elő. Ezek a gyógyszerkészítmények kívánt esetben további komponenseket, például ízanyagokat, kötőanyagokat vagy vivőanyagokat tartalmazhatnak. így orális bevitel céljából a tabletták különböző vivőanyagokat, például nátrium-citrátot, valamint különböző, szétesést elősegítő szereket, például alginsavat, keményítőt és komplex szilikátokat tartalmazhatnak, kötőanyagokkal, például poli(vinil-pirrolidon)nal, szacharózzal, zselatinnal vagy arabmézgával együtt. Tablettázási célokra ezenkívül gyakran hasznosan alkalmazhatók a lubrikánsok, így magnézium-sztearát, nátrium-laurilszulfát vagy talkum. Hasonló típusú szilárd keverésű kék töltőanyagként is alkalmazhatók lágy- és keményzselatin kapszulákban. Ebben az esetben előnyös a laktóz, a tejcukor és a nagymolekulájú poli(etilén-glikol)-ok. Orális alkalmazás céljából szuszpenziók vagy elixirek előállításához a hatóanyagokat különböző édesítő vagy színező anyagokkal, ízanyagokkal vagy 2 b 2
