186781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(1,4-benzodioxán-2-il) és 2-(1,4-benzodioxán-2-il-alkil)-imidazolok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
186781 2 tároztunk meg, míg a 2-(l,4-benzodioxán-2-il-met 1)-imidazol LD50 értéke 70 mg/testsúly kg volt. Az öszszes többi vegyület toxicitása hasonló értékeket mutat. 13, példa A trombociták aggregációját gátló hatás meghatározása A szokásos módon összegyűjtött vérlemezkéket a vizsgálandó vegyület jelenlétében, vagy kontrollként ezen vegyület nélkül, inkubáltuk egy‘úgynevezett a.ggregációs inkubátor-küvettában („Aggregation Module Incubator-Cuvette”). A vérlemezkék aggregációját egy megfelelő biológiai induktor hozzáadása után határoztuk meg. A minták kiértékelését a vérlemezkék aggregálódásáig eltelt látenciáidé, az aggregációs görbe meredeksége, valamint az aggregációs görbének a kontrolihoz viszonyított maximális magassága alapján végeztük el. Az IC50 értéket — vagyis az egyes inhibitorok 50%-os gátlást okozó koncentrációit — a megfelelő dózisokhoz tartozó reakciógörbék infle> iós pontjából lehet kiszámítani. Eredmények: 1 -Etil-2-(l ,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazol-l idrokloriddal az alábbi adatokat kaptuk: Indukálószer ICjo A magassági maximumból (T) számítva A meredekségből (arány) számít\ 4 Arachidonsav 1,9x10-%! 3,1x10-%! (2,5 x lO-^M) ADP IO~3M 20% gátlás (5 X ÍO-^M) 10-3M koncentrációnál Kollagén 27%-os gátlás 4,5x10-%! (30 A) 5x10-%! Epinefrin koncentrációnál 5%-os gátlás 99%-os gátlás (5 x 10~%í) 5x 10“%! 5 x 10“5M koncentrációnál koncentrációnál 14. példa Az intraokuláris nyomásra gyakorolt hatás meghatározása Kísérleti módszer: A vizsgálandó vegyületet élettani sóoldatban oldjuk, majd azt topikálisan a kísérleti állatok szem ébe juttatjuk. A szem belső nyomását (intraokuláris nyomás) közvetlenül a szer adagolása előtt, majd utána meghatározott időközönként mérjük. A mérési m ódszer lényege: annak az erőnek a meghatározása, Eminek hatására a szaruhártya felületének egy kis nsze lapossá válik; lásd a Moses, R. A. által leírtakat: Tr. Am. Acad. Opth. and Otol., jan-Feb, 1962, 88— 95. Eredmények: A 2-(l,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazol 0,1%-os oldatát alkalmaztuk New Zealand fehér nyulak jobb és b£il szemébe és a következő nyomásértékeket észleltük: Átlagos nyomásérték Nyulak száma Kezdeti 2 óra múlva 4 óra múlva 6 óra múlva 1. számú kísérlet 6 18,3 15,3 __ __ 2. számú kísérlet 6 18,0 16,1 16,5 18,0 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol R1 és R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport, n értéke 0, 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy ai) valamely (IV) általános képletű imidátot, ahol R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport és n értéke a tárgyi körben megadott, egy (III) általános képletű acetállal vagy ketállal, ahol R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy a két R helyettesítő együtt 1—-6 szénatomos akiléncsoportot alkot, reagáltatunk, és a reakcióterméket savval kezeljük; vagy a2) valamely (V) általános képletű acetált vagy ketált, ahol R1, R2, R3 és n jelentése a tárgyi körben megadott, R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy a két R helyettesítő együtt 1—6 szénatomos alkiléncsoportot alkot, egy savval reagáltatunk; majd kívánt esetben az R3 helyén 1—6 szénatomos Eilkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1, R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy olyan, az ai) vagy a2) eljárással kapott (I) áltEilános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése hidrogénatom, R1, R2 és n jelentése a fenti, egy erős bázis jelenlétében valamely R3X általános képletű alkil-hEilogeniddel reagáltatunk, ahol R3 jelentése 1—6 szénatomos akilcsoport, X jelentése halogénatom; és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű bázist a gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójából felszabadítunk vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk vagy az (I) általános képletű vegyület savaddíciós sóját másmilyen savaddíciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti ai) vagy a2) eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol n értéke 1, R1 és R2 jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az ai) eljárásnál olyan (III) és (IV) általános képletű vegyületeket alkEŰmazunk, ahol R1, R2, R3 és n jelentése a fenti, vagy R3 hidrogénatom és R jelentése etilcsoport, az a2) eljárásnál olyan (V) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R1, R2, R3 és n jelentése a fenti, vagy R3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 35 8
