186781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(1,4-benzodioxán-2-il) és 2-(1,4-benzodioxán-2-il-alkil)-imidazolok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás új 2-(l,4-benzodioxán-2-il)- és 2-(l,4)-benzodioxán-2-il-alkil)~imidazolok, és ilyen vegyüíeteket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, melyek emlősöknél szelektív leblokkoló hatást mutatnak. Ilyen hatás például, hogy a depreszsziós állapotokban javulást eredményeznek, gátolják, a trombociták aggregálódását, alkalmasak a cukorbetegség tüneti kezelésére és elősegítik a testsúly csökkenését. A jelen találmány szerinti vegyületek a szem belső nyomásának csökkentésére is hatásosnak bizonyultak, ennélfogva azokat szembetegségek kezelésére is lehet használni. Számos vegyületet előállítottak már, melyekben az 1,4-benzodioxán-gyűrűrendszer a 2-helyzetben nitro génatomot tartalmazó oldallánccal van helyettesítve, ezek a vegyületek a központi idegrendszerre és/vagy e keringési rendszerre hatnak. Úgy látszik azonban, hogy nincs olyan standard kísérleti módszer, amellyé ezen vegyületeknek az említett szervrendszerek szőve teire gyakorolt különféle hatásait meg lehetne külön böztetni. A vizsgált vegyületek pontos hatásmecha nizmusa tekintetében ezért a technika állásához tartó zó eddigi ismereteink rendszerint nem specifikusak Mégis számos benzodioxán-származékról ismert hogy Fiziológiailag hatásosak; ezeket a csatolt rajz /. általános képlete szemlélteti, ahol X a gyűrűhöz meg’ lehetősen közelálló nitrogénatomot tartalmazó helyet - íesítőt képvisel. Ezek között azonban nincs megfelel > antidepresszáns hatású vegyidet. A jelen találmányhoz szerkezetileg igen hasonló vegyüíeteket ismertetnek a 64/622 számú dél-afrikai köztársaságbeii, t 731 147 számú kanadai, a 643 853 és 837 386 szám i belga, a 2 979 511, a 3 360 529, a 3 829 441, a 3 944 54 7 és a 3959283 számú amerikai egyesült államokbeli, a.i 1051 143 és az 1094982 számú nagy-britanniai, az 54/103 893, az 55/015456 és 55/015455 számú japár szabadalmi leírások, valamint a 73 0718 számú he - land szabadalmi bejelentések. Nem esik említés azor - ban arról, hogy ezen vegyületek hatásosak volnának a szem belső nyomásának csökkentésére. A találmány értelmében az (I) általános képletü i j vegyüíeteket és ezek gyógyszerészeti szempontból e - fogadható savaddíciós sóit állítjuk elő, ahol R! és P-2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport, míg n értéke 0, 1 vagy 2. Az „alkilcsoport” meghatározás a továbbiakban 1— 6 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szánláncú telített szénhidrogén-csoportot, mint pl. metil-, etil-, propil-, tercbatü- vagy n-hexilcsoportot és eze':hez hasonlókat jelent. A „gyógyszerészeti szempontból elfogadható sa/addíeiós só” meghatározás olyan sókra vonatkezk, melyek egyrészt megtartják a szabad bázisok biológiai hatásosságát és tulajdonságait, másrészt biológiai vagy egyéb vonatkozásban nincsenek nem kívánt sajátosságaik. Ilyen sókat képezhetünk szervetlen savakkal, mint pl. hidrogén-kloriddai, aidrogén-br> middal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval és hasonlókkal, vagy szerves savakkal, mint pi. ecetsavval, propionsawal, glikolsavval, piroszőlősavv.J, oxálsawal, almasavva! maionsavval, borostyánk ősavvai, maieinsavval, íumársavvaí, borkösavval, c tromsavvai, benzoesavvai, fahéjsavval, mandulasívval, metánszulfonsawal, etánszultonsavval, p-toluolszuifonsavval, szalicilsavval és hasonlókkal. A találmány szerinti vegyületek egyik előnyös csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóik alkotják, melyekben n = 1, R1 és R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, izopropii-, n-propil, vagy n-butilcsoport. Különösen előnyös vegyületek az alábbiak : l-metil-2-(l,4-benzodi.oxán-2-il-metil)-imidazol, l-etil-2-(l ,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazol és 1 -(n-propil)-2-(l ,4-benzodioxán-2-il-metil)-irnidazoi, valamint ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sói. Az előnyös vegyületek egy másik csoportját alkotják azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1, R2 és R3 hidrogénatom, míg n értéke 0, 1 vagy 2, vagyis a 2-(l,4-benzodioxán-2-il)-imidazol, a 2-(l ,4-benzodioxán-2-il-meti!)-imidazol és a 2-[2-(l,4-benzodioxán-2-il)-etil]-imidazol, valamint ezen vegyületek gyógyszerészeti szempontból e!--r fogadható savaddíciós sói. Az (í) általános képletü vegyületek előállítását az I. reakcióáfcrán levő reakciósor szemlélteti, ahol az egyes R helyettesítők jelentése a (III) és a (IV) általános képletben egymástól függetlenül 1 —6 szénatomos alkilcsoport és a két R helyettesítő a (III) általános képletben gyűrűt is alkothat, míg R1, R2, R3 és n az előbbiekben megadott jelentésű. A fenti reakciósorozaton túlmenően azokat az (I) általános képletű vegyüíeteket, melyekben R3 hidrogénatomot képvisel, az imidazolgyűrű nitrogénatomján alkilezni is lehet. Ily módon olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, melyekben R3 jelentése alkilcsoport. A (II) általános képletű vegyületek előállítását Augstein és szerzőtársai, J. Med. Chem. 8, 446 (1965); míg a (III) általános képletű vegyületek előállítását Adachi és Sato, J. Org. Chenu 37, 221 (1972) írták le. Magától értetődik, hogy mind a leirás általános részében, mind a kiviteli példákban leírt és ismertetett vegyületek és intermedierek izolálását és tisztítását kívánt esetben bármilyen alkalmas elválasztási vagy tisztítási eljárással, így pl. szűréssel, extrahálással, kristályosítással, oszlopkromatográfiás, vékonyrétegkromatográfiás vagy yastagréteg-kromatográfiás módszerrel, vagy ezen módszerek kombinálásával is el _ lehet végezni. Az alkalmas elválasztási és elkülönítési módszerek speciális bemutatásával kapcsolatban a későbbiekben következő kiviteli példákra hivatkozunk, de természetesen másféle — ezekkel ekvivalens — " módszereket is alkalmazhatunk. A sókat ugyancsak a szokásos módszerek segítségével lehet izolálni. így például a reakcióelegyet szárazra párolhatjuk és a sókat a szokásos módszerekkel továbbtisztíthatjuk. Valamennyi (I) általános képletű vegyület rendelkezik legalább egy kiralitási centrummal; ez a dioxángyűrűnek az a szénatomja, amelyhez a helyettesítő kapcsolódik (2- es szénatom). Ennek megfelelően a jelen találmány szerinti vegyüíeteket optikailag aktív formában és racém elegyek formájában egyaránt elő lehet állítani. Amenynyiben más meghatározás nincs, úgy a jelen leírásban ismertetett vegyületek mind racém alakjukban varrnak. A találmány tárgya és oltalmi köre azonban nem korlátozódik csupán a racém alakok előállítására, hanem abba a célvegyűletek különféle optikai izomerjeinek előállítása is beletartozik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
