186781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(1,4-benzodioxán-2-il) és 2-(1,4-benzodioxán-2-il-alkil)-imidazolok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 186781 2 Kívánt esetben a szóban forgó vegyületeket a szokásos rezolválási módszerekkel és eljárásokkal optikai antipódokra lehet szétválasztani. Ilyen módszer például az említett vegyületeknek optikailag aktív savakkal történő reagáltatása és a kapott diasztereomer sók szétválasztása (pl. frakcionált kristályosítással). A sóképzési reakciót 0 °C és a frakcionált kristályosításhoz alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérséklete között valósítjuk meg. Az ilyen optikailag aktív savakra példaképpen a kámfor-10-szulfonsav, a 2- -bróm-kámfor-7i-szulfonsav, a kámforsav, a mentoxi-ecetsav, a borkősav, az almasav, a di-acetil-borkősav, a pirrolidin-5-karbonsav és hasonlók optikailag aktív alakjait említjük. Az elválasztott tiszta diasztereomer sókból azután a szokásos módszerekkel felszabadíthatjuk az (I) általános képletű vegyületek megfelelő optikai izomerjeit. A jellegzetes előkészítő reakciólépés abból áll, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet alacsony hőmérsékleten (—10 °C és 10 °C között) egy alkohol feleslegével reagáltatunk savas reakciókörülmények között, és így azt a (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk át. Ezt a reakciót valamilyen aprotikus szerves oldószer, mint pl. dietil-éter vagy tetrahidrofurán jelenlétében valósíthatjuk meg, de ilyen oldószer nélkül is dolgozhatunk. Az előnyös hőmérséklet-tartomány 1 °C—5 °C, az alkoholok közül a metanol, az etanol és az izopropanol alkalmazása előnyös, oldószerként legalkalmasabb a dietil-éter, míg a savak közül igen előnyösnek bizonyult a vízmentes hidrogénklorid használata. A reakcióelegyet az előbbiekben említett alacsony hőmérsékleten, néhány órán át vagy néhány napon át állni hagyjuk, majd engedjük, hogy szobahőmérsékletre (15—30 °C) felmelegedjen. A nyers termék ekkor kiválik. A nyers terméket a szokásos módon nyerjük ki és tisztítjuk. Különösen előnyös izolálási módszer a kicsapódott só szűréssel történő elválasztása, míg tisztításra a vékonyréteg-kromatografálás bizonyult legalkalmasabbnak. Ilyen módon a 2-ciano-l,4-benzodi-oxánt, a 2-(ciano-metil)-l,4-benzodioxánt és a 2-(cia-no-etil)-l,4-benzodicxánt át lehet alakítani a megfelelő imidátokká, vagy ezek savaddíciós sóivá. A (IV) általános képletű vegyületeket ezután (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk át. Ennek során a (IV) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, amikor is egy (V) általános képletű intermedier képződik, melyet kívánt esetben nyers formában izolálhatunk és azt savas kezeléssel alakítjuk át (I) általános képletű termékké. Az intermedier izolálása azonban nem célszerű, a (IV) általános képletű vegyületeket előnyösen egyetlen reakciólépéssel alakítjuk át (I) általános képletű termékekké. A fenti reakció megvalósítása céljából mintegy ekvimoláris mennyiségű (IV) és (III) általános képletű vegyületet feloldunk egy poláros szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, acetonban, illetve ezekhez hasonlókban. A reakciót felemelt hőmérsékleten, így 60—100 °C között, előnyösen az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén valósítjuk meg. A reakcióidő változik a hőmérséklettel, de a reakció rendszerint néhány óra alatt végbemegy. A terméket a szokásos módszerekkel nyerjük ki, ez lehet például az oldószer elpárologtatása, szűrés, vagy az oldószernek csökkentett nyomáson történő eltávolítása. Kívánt esetben további tisztítási műveleteket is végezhetünk. Az (V) általános képletű vegyületeket úgy alakítjuk át (I) általános képletű vegyületekké, hogy az előbbieket egy vizes .savval kezeljük. Az alkalmas savak közé tartozik például a sósav, a kénsav, a foszforsav, a salétromsav, az oxálsav, az ecetsav és a felsoroltakhoz hasonló savak; a sav koncentrációja In—6n, előnyösen 21—4n között van. A reakciót 50—100 °C hőmérséklet-tartományban — előnyösen 60—70 °C között — ví lósítjuk meg. A nyers termék a reakcióelegyből só firmájában kiválik; ezt kinyerjük és a szokásos módízerekkel tisztítjuk, vagy a szokásos reagensekkel, mint például nátrium-hidroxiddal, nátrium-karbonáttal, kalcium-hidroxiddal és hasonlókkal reagáltatva szabad bázissá alakítjuk át. A jelen találmány szerinti vegyületeket így szabad bázisok formájában lehet izolálni, mivel azonban egyes vegyületek bázis formájában olajos vagy gumiszerű anyagok, ezeket sokkal jobban lehet savaddíciós sóik alakjában izolálni és így jellemezni. Ezeket a sóka a szokásos módszerekkel állítjuk elő, így például a bázis alakjában levő terméket az előbbiekben említett valamelyik alkalmas szervetlen vagy szerves savval reagáltatjuk. A kétbázisú savakkal (így oxálsavval) képezett sók egy vagy két mól bázist tartalmazhatnak egy mól kétbázisú savra számítva. Kívánt esetl en a sókat valamilyen alkáliával — mint káliumkarbonáttal, nátrium-karbonáttal, kálium-hidroxiddal, vagy nátrium-hidroxiddal — végzett reakció útján könnyen átalakíthatjuk bázis formájában levő vegy öletekké. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R3 hidrogénatomot képvisel, át lehet alakítani a megfelelő N-alkilszármazékokká. Ezen átalakítás céljából az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját egy aprotikus szerves oldószerben, így pl. dimetoxietánban (DME), dimetil-formamidban (DMF), vagy acetonitrilben — előnyösen dimetil-formamidban — oldjuk, majd az oldathoz feleslegben egy alkálifémhidridet, előnyösen nátrium-hidridet adagolunk. A reak úóelegyet kb. 10 perctől kb. 2 óráig terjedő időre kb. 15—35 °C hőmérsékleten — előnyösen 20—40 perc g 20—25 °C-on — tartjuk. Ezután hozzáadjuk a megfelelő alkil-halogenidet és a reakciót 10 perc—2 óra üatt — előnyösen 20—40 perc alatt — elvégezzük. Az alkil-halogenid mennyisége csekély feleslegben van az (I) általános képletű vegyületre számítva, de kevesebb annál, mint amennyi az alkalmazott fémhidr dnek felelne meg. A reakcióelegyet ezután lehűtjük is a terméket a szokásos módon izoláljuk. A találmány értelmében tehát úgy állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikat, hogy ai valamely (IV) általános képletű imidátot, ahol R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport és n értéke az (I) általános képletnél megadott, egy (III) általános képi etű acetállal vagy ketállal, ahol R1, R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott, R jelentése 1—( szénatomos alkilcsoport vagy a két R helyettesítő együtt 1—6 szénatomos alkiléncsoportot alkot, reagáltatunk, és a reakcióterméket savval kezeljük; vág} a2 valamely (V) általános képletű acetált vagy ketált, ahol R\ R2, R3 és n jelentése az (I) általános kép3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
