186774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (N-/észterezett karboxi vagy észterezett szulfonil/-piperidilidén)-benzo(5,6)ciklohepta (1,2-b) piridinek előállítására
1 2 hőmérsékleten éjszakán át kevertetjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, majd az oldószert ledesztllláljuk. A maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk. Az olvadáspont 144-145°C. Kitermelés 51%. 5. példa 1 l-(N-/Metán-szulfonil/-4-piperidilidén)-6,l 1-dihidro-5H-benzo(5,6)ciklohepta(l ,2-b)piridin 10 g I1C vegyület 200 ml vízmentes toluollal készült oldatához 13 g vízmentes kálium-karbonátot adunk. Néhány percig kevertetjük szobahőfokon, majd cseppenként hozzáadjuk 6 g metán-szulfonil-klorid 20 ml vízmentes toluollal készült oldatát. Az elegyet 16-20 órát kevertetjük, és utána leszűrjük. A szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. Az olvadáspont 223-224°C. Kitermelés 95%. A példában leírt módon eljárva, és 0,04 mól alábbl szulfonilkloridot használva kapjuk a megfelelő észtert, amelynek olvadáspontját és — nem optimalizált — kitermelését adjuk meg. ' szulfonilklorid észter Kitermeolvadáslés pontja, °C % etánszuitonU 173-174 " 43 n-propilszulfonil 183-184 57 n-butilszulfonil 185-186 29 ciklopropilszulfonil 157-158 60 p-metilfenilszulfonil 192-199 16 p-fluorfenilszulfonil 186-187 23 benzilszulfonil 185-186 15 Hasonlóképpen állítjuk elő a triciklusos gyűrűben klór-szubsztituált származékokat is. Az előbb felsorolt 7-, 8-, 9- vagy 10-klór-szubsztituált kiindulási anyagokat a megfelelő bróm- vagy egyéb halogén-analógokkal helyettesítve más kívánt I általános képletű halogén-származékokat állíthatunk elő. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű előnyös vegyületek csoportjának tipikus képviselőit a következő táblázatban soroljuk fel: Vegyület száma X Y Olvadáspont (°cj 1 H etoxi-karbonil-1Ö6-107 2 H 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil- 147 3 H fenoxi-karbonil-127-130 4 H izopropoxi-karbonil-147-148 5 H 2-(di metil -amino)-etoxi -karbonil 84-87 6 H metoxi-karbonil-116-118 7 H b utó xi-karbonil-86-89 8 H terc-butoxi-karbonil-144-145 9 H N-metil4-piperidiloxikarbonil-158-160 10 H ben ziloxi-karbonil-106-108 11 8-Cl etoxi-karbonil-128-130 12 H alliloxi-karbonil-88-91 13 H (p-klór-benziloxi)karbonil-131-134 14 H fenetoxi-karbonil-101-104 15 H (ciklo pro pil -metoxi)-karbonil-126-127 16 H ciklopentlloxi-karbonil 162-164 17 H p-toluol-szulfonil-197-199 18 8-C1 p-toluol-szulfonil-185-187 19 H p-fluor-benzol-szulfonil-186-187 20 H metán-szulfonil-223-224 21 H propán-szulfonil-183-184 22 H etán-szulfonil-173-174 23 H bután-szulfonil-185-186 24 H benzil-szulfonil-185-186 25 H ciklopropán-szulfonil-157-158 A találmány szerinti vegyületek antihisztaminokként használhatók. A vegyületek allergiaellenes szerekként hatnak egész éven át tartó és szezonális allergiás nátha és krónikus csalánkiütés kezelésében. A találmány szerinti vegyületeket a vegyületet valamilyen enteralis vagy parenteralis beadásra alkalmas gyógyszerészeti hordozóval készült keverékben tartalmazó gyógyszerkészítményben adjuk be. A készítmény lehet valamilyen szilárd forma, például tabletta, vagy kapszula, vagy valamilyen folyékony forma, például szirup, elixir, emulzió vagy injekció. A gyógyszerkészítmények formázásánál általában segédanyagokat is használunk, például vizet, zselatint, laktózt, keményítőket, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, benzilalkoholt, mézgákat, polialkilén-glikolokat és vazelint. Az előnyös formázásokat a 6. példában részletesebben szemléltetjük. Bár a szükséges dózist különböző faktorok, például a paciens kora, neme, súlya és a kezelendő allergiás reakció súlyossága, határozzák meg, az előnyös humán dózistartomány 4-50 mg hatóanyag naponta 1-3 alkalommal. Az előnyös dózistartomány más állatokra standard vizsgálati módszerekkel könnyen meghatározható. A következő adatok a találmány szerinti vegyületek gyógyászati hatását szemléltetik. (Az adatokat 6,1 l-dihidro-8-klór-l l-(l-/etoxi-karbonil/4-piperidilidén)-5H-benzo)5,6)ciklohepta(l ,2-b)piridinnel kaptuk). Oralis EDjo hisztamin által kiváltott elhullás meggáilására tengerimalacoknál 0,19 mg/kg. Az acetát-tcxicitás nagyon alacsony (például > 320 mg/kg egereknél: > 60 mg/kg kutyáknál, stb.) (Fedn. Proc. 18 412 /1959/). Orális EDS0 hisztamin által kiváltott talp-ödéma meggátlására egereknél 1,3 mg/kg. (Finney, D. J.: Probit Analysis, 2. kiadás, Cambridge University Press /1962/), J. Pharmac. Exp. Ther. 125,237-240/1959/). A vegyület nagyon gyenge vagy semmilyen központi idegrendszeri hatást nem mutatott egerekben, patkányokban, kutyákban vagy majmokban, például nem volt fizosztigmin által okozott elhullás egereknél 320 mg/kg-ig, nem volt feltűnő viselkedési vagy idegi vagy autonom hatás egereknél vagy patkányoknál 10-300 mg/kg dózis után, kutyáknál 15—60 mg/kg dózis után vagy majmoknál 30-90 mg dózis után. (Animal and Clinical Pharmacologic Techniques in Drug Evaluation, 36-54. oldal, Year Book Medical Publishers Inc. Chicago /1964/). Gyógyszerkészítmények előállítása 6. példa Egy találmány szerinti vegyületet /hatóanyag/, például 11 -(N-/etoxi-karbonil/-4-piperidilidén)-6,l 1 - -dihidro-8-klór-5H-benzo(5,6)ciklohepta(l ,2-b)piri-186 774 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
